[發明專利]一種吲哚類小分子化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201911125115.2
• 申請日: 2019-11-18
• 公開（公告）號: CN110862339A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 陳志龍;陸何林
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12;C07D405/04;A61P35/00
• 代理公司: 重慶市信立達專利代理事務所(普通合伙) 50230
• 代理人: 陳炳萍

本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種具有抗腫瘤活性的吲哚類小分子化合物及其制備方法，室溫下將化合物V和化合物VI依次溶解在有機溶劑中，然后加入堿，攪拌片刻；加入氧化劑，待反應結束后加入少量水淬滅反應，然后用乙酸乙酯萃??；用水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥；最后過濾，濃縮，柱層析分離得到目標化合物IV。本發明采用廉價易得的C2取代吲哚和羰基化合物在堿性條件下發生氧化偶聯；官能團容忍性較好，反應簡潔、原子和步驟經濟性好；可以快速構建復雜吲哚小分子庫。且本發明制得的新穎吲哚小分子結構上具有“類藥分子”的特點，具有相當的抗腫瘤活性及一定抗腫瘤耐藥性，可以作為藥物開發的先導化合物。

技術領域

本發明屬于分子化合物技術領域，尤其涉及一種具有抗腫瘤活性的吲哚類小分子化合物及其制備方法。

背景技術

目前，最接近的現有技術：腫瘤是目前威脅公眾健康的最重要的疾病之一。由于其的特異性及快速的變異性的特點，腫瘤對于許多藥物小分子都具有耐藥性，因此尋找具有新穎結構的抗腫瘤小分子一直是藥物研發的重要環節。許多具有重要生理活性的藥物小分子都含吲哚結構，但是傳統的吲哚合成方法，如Fischer吲哚合成，對于復雜吲哚的合成很多時候并不十分高效，需要多步操作，且對于一些官能團的容忍性不是太好(式一)。

因此，通過開發高效的合成方法構建含吲哚骨架的“類藥”分子(drug-likemolecules)具有重要意義。進一步地，在構建上述的“類藥”小分子庫后經過生物活性評價后，尋找到其中具有新穎結構且有抗耐藥性的吲哚小分子，它們可以作為藥物開發的先導化合物，為抗腫瘤藥物研發提供新的機會。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明提供了一種具有抗腫瘤活性的吲哚類小分子化合物及其制備方法與應用，將羰基化合物的α位和C2-取代吲哚直接氧化偶聯的方法合成這類化合物，反應經碳負離子氧化為自由基后偶聯的歷程。

本發明是這樣實現的，一種具有抗腫瘤活性的復雜吲哚小分子，所述的吲哚小分子的結構式如式二所示：

其中，R¹、R²、R³可以相同或者不同，并且各自可以為氫原子、鹵原子、直連或支鏈C_1-6烷基、C_2-6烯基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、芳環或雜芳環；其中：

所述鹵原子包括氟、氯、溴、碘；所述直連或、鏈C_1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基或異己基；所述C_1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及其異構體；所述C_2-6烯基包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基；所述C_2-6炔基包括炔丙基、乙炔基、丁炔基、1-己炔基。

進一步，所述的R¹優選為甲氧基，氯，溴。

進一步，所述的R²優選為甲基、乙基，苯基，3-吡啶基。

進一步，所述的R³優選為氫原子，異丙烯基。

進一步，所述的X優選為碳原子，氧原子和氮原子。

進一步，所述的n優選為2和1,即環己酮和環戊酮。

本發明的另一目的在于提供一種吲哚類小分子化合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：