[發明專利]一種在制劑生產過程中檢測磷酸肌酸鈉殘留的方法

在審

• 申請號: 201911123047.6
• 申請日: 2019-11-16
• 公開（公告）號: CN112816609A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 王慶;廖凡惠
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88;G01N30/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開一種生產過程中檢測磷酸肌酸鈉殘留的方法：該方法是采用高效液相色譜法進行檢測，包括下述步驟。步驟1：配置磷酸肌酸鈉樣品溶液，所述的磷酸肌酸鈉樣品溶液包括磷酸肌酸鈉供試液和磷酸肌酸鈉對照液；步驟2：將步驟1所得的樣品溶液注入高效液相色譜儀，采用等度流動相進行洗脫，并記錄色譜圖。所述檢測方法采用五氟苯基鍵合硅膠色譜柱或者氨基柱。本發明的檢測方法操作簡單快速，克服現有技術的缺陷，磷酸肌酸鈉主峰保留時間較短，使用過程中色譜系統耐用穩定，磷酸肌酸鈉殘留可以有效檢出，測定方法專屬性強，檢測結果準確可信，為連續批生產過程中磷酸肌酸鈉的殘留檢測提供了一種簡便合理的檢測方法。

技術領域

發明涉及藥物技術領域，具體涉及心肌保護劑磷酸肌酸鈉檢測方法，特別涉及一種在生產過程中檢測磷酸肌酸鈉殘留的方法。

背景技術

磷酸肌酸（creatine phosphate）是心肌代謝中一種重要的供能物質，1928年從哺乳動物肌肉中分離得到。磷酸肌酸二鈉(phosphocreatine disodium)，化學名稱為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽，結構式如下式所示是其藥用形式，具有心肌保護功能，且無副作用，可作為心內科，外科輔助治療藥。臨床上可用于治療橫紋肌活性不足，作為心肌疾病的輔助治療。1992 年，意大利歐輝制藥廠首先將磷酸肌酸二鈉鹽開發新藥上市，由于療效確切，副作用小，磷酸肌酸二鈉鹽一上市就在歐美等發達國家的心臟手術，心肌梗塞等心肌疾病治療中等到了廣泛的應用，取得了良好的效果。 1995年我國開始進口注射用磷酸肌酸二鈉鹽。

。

磷酸肌酸鈉在生產過程中會與其他產品進行共線生產，藥品的殘留量可能會影響自身產品以及其他共線生產產品的藥品質量和藥品安全性，因此在藥品生產的環節，都應該按照藥品GMP指南，進行殘留量限度的計算，并尋找合適的方法進行檢出。

目前有文獻進行了有關物質檢測方法的報道，但是鮮有文獻進行殘留檢測方法的報道，目前文獻報道的有關物質方法又不能滿足殘留檢測快速大量的檢測需求，因此本領域技術人員致力于開發一種有效的在生產過程中檢測磷酸肌酸鈉殘留的方法。

發明內容

在磷酸肌酸鈉的批生產過程中，對清洗的殘留取樣通常一批會有15個以上的取樣點，所以液相監測進樣次數多，通常需要一天連續24小時檢測，在多批連續生產的過程中，需要連續多天持續檢測，這要求檢測條件穩定、色譜柱耐用，檢測結果快速。

磷酸肌酸鈉在普通的C18柱上很難保留或者主峰會與空白峰重合，所以在通常流動相中會加入離子對試劑，加強磷酸肌酸鈉的保留，如《中國藥典》2015年版中磷酸肌酸鈉的檢測方法，流動相為加入了離子對試劑四丁基氫氧化銨的純水性流動性，該流動相中磷酸肌酸鈉出峰時間在30min左右，不能實現快速檢測。另有文獻（中國藥物與臨床2005，5（11）,865-866）也使用四丁基氫氧化銨，出峰時間短（8.9min），但離子對試劑使用過程中對柱填料損傷較大，在這種條件下色譜柱的壽命只有幾天，通常使用2天后會出現峰裂分和理論塔板數下降的情況。所以通常白天使用后就需要馬上沖洗，對色譜柱進行一定的修復，難以實現2天以上連續進樣。

另外有文獻（CN101034086B）報道包含有正戊胺的流動相，該類條件理論塔板數較低，基線噪音大，使得檢測限和定量限濃度過高，難以達到方法驗證的要求。

有鑒于現有技術的上述缺陷，本發明所要解決的技術問題是：有效、快速、穩定、色譜條件耐用的檢測方法。

為實現上述目的，本發明提供一種在生產過程中檢測磷酸肌酸鈉殘留的方法，所述檢測該方法采用高效液相色譜法進行，包括以下步驟：

步驟1：配置磷酸肌酸鈉樣品溶液，所述的磷酸肌酸鈉樣品溶液包括磷酸肌酸鈉供試品溶液和磷酸肌酸鈉對照品溶液；

步驟2：將步驟1所得的樣品溶液注入高效液相色譜儀，采用流動相進行等度洗脫，并記錄色譜圖；