[發明專利]一種鹽酸氟桂利嗪制劑有關物質檢測的方法

有效

• 申請號: 201911117583.5
• 申請日: 2019-11-15
• 公開（公告）號: CN110967421B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 付玲珠;丁嘉胤;陳世友;劉曉云;張平
• 申請（專利權）人: 正大青春寶藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/34
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發明公開了一種鹽酸氟桂利嗪制劑有關物質檢測的方法，分別取供試品溶液、對照溶液及雜質混合溶液進行高效液相色譜檢測，分別在210nm和253nm處檢測供試品中各雜質含量；其中在210nm檢測雜質A和4,4?二氟二苯甲醇峰，按外標法計算雜質含量；在253nm處檢測其他雜質峰，按自身對照法計算雜質含量。本發明方法易于操作、分析時間短、專屬性強、靈敏度高，能夠有效分離7個雜質，其中工藝雜質2個及降解雜質5個，最難分離雜質B與主峰的分離度達到1.2以上，其余雜質與相鄰峰的分離度均能達到1.5以上。

(一)技術領域

本發明涉及一種藥物中的雜質檢測方法，具體涉及一種鹽酸氟桂利嗪制劑有關物質檢測的方法。

(二)背景技術

氟桂利嗪是一種選擇性鈣離子拮抗劑，其主要作用機制是選擇性阻滯T和L型鈣通道，降低細胞內鈣水平，抑制鈣內流引起的血管平滑肌收縮及解除血管痙攣，能防止因缺血等原因導致的細胞內病理性鈣超載而造成的細胞損害，且對神經系統的作用廣泛。臨床主要用于腦組織缺血、缺氧性疾病，并在防治外周血管內皮細胞因缺血、缺氧所致損傷中取得顯著療效。此外，其還用于因缺血及酸中毒引起的細胞脆性降低，以提高其變形能力，減少血液粘度。

鹽酸氟桂利嗪的化學名稱為(E)-1-[雙(4-氟苯基)甲基]-4-2(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽，分子式：C₂₆H₂₆F₂N₂·2HCl，分子量477.42，其結構式如下：

目前國內有多種鹽酸氟桂利嗪劑型上市，如鹽酸氟桂利嗪膠囊、鹽酸氟桂利嗪片、鹽酸氟桂利嗪分散片等劑型。

《中國藥典》2015版及歐洲藥典收載了鹽酸氟桂利嗪原料有關物質檢測方法，其中，2015版藥典方法采用等度洗脫，不能對相關的雜質進行有效分離，靈敏性不高。歐洲藥典方法僅對原料合成可能引入的雜質監測，方法對系統要求高，供試品濃度過高，然而鹽酸氟桂利嗪各種劑型中規格偏小，因此此濃度對制劑不適用。現有文獻梅丹等《市售鹽酸氟桂利嗪膠囊質量評價》，檢測時間長，耗時多，雜質分離效果差，反映的信息量小，不能達到有效控制鹽酸氟桂利嗪質量的目的。現有文獻李潔等《鹽酸氟桂利嗪有關物質及含量測定方法的改進》，不能對相關的雜質進行有效分離，且該方法只針對鹽酸氟桂利嗪原料并不針對制劑。因此，研究一種專屬性強、分離度高、且控制更為全面，檢測條件溫和的鹽酸氟桂利嗪制劑的有關物質檢測方法顯得至關重要。

(三)發明內容

本發明目的是提供一種鹽酸氟桂利嗪制劑有關物質檢測的方法，該方法簡便快速、專屬性強、檢測精準、對雜質化合物分離度高，對鹽酸氟桂利嗪制劑有關物質的檢測、控制更為全面，檢測條件溫和，對檢測設備和儀器應用廣泛。

本發明采用的技術方案是：

本發明提供一種鹽酸氟桂利嗪制劑有關物質檢測的方法，所述方法為：

(1)溶液配制：

供試品溶液：取鹽酸氟桂利嗪供試品，加稀釋劑溶解并稀釋制成含氟桂利嗪的溶液，濾過(優選0.45μm濾膜過濾)，取續濾液作為供試品溶液；所述稀釋劑為體積比75:25的甲醇和pH3.5磷酸鹽緩沖液；

對照溶液：精密量取供試品溶液用稀釋劑稀釋100倍，作為對照溶液；

雜質A和4,4-二氟二苯甲醇混合溶液：精密稱取雜質A和4,4-二氟二苯甲醇適量，用稀釋劑配制成雜質A和4,4-二氟二苯甲醇混合溶液，其中每1mL含3μg雜質A和1.2μg 4,4-二氟二苯甲醇；所述雜質A為1-[雙-(4-氟苯基)甲基]哌嗪；