[發明專利]1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中間產物

在審

• 申請號: 201911117116.2
• 申請日: 2019-11-15
• 公開（公告）號: CN110818712A
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 吳法浩;李鋼;高仰哲;王志航
• 申請（專利權）人: 南京紅杉生物科技有限公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07D233/74
• 代理公司: 南京中高專利代理有限公司 32333
• 代理人: 袁興隆

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種1?甲基?1,3,8?三氮雜螺[4.5]癸烷?2,4?二酮及其合成方法、中間產物。其中1?甲基?1,3,8?三氮雜螺[4.5]癸烷?2,4?二酮的合成方法包括：相繼進行的三次反應；濃縮處理；以及洗滌、干燥，得到所述1?甲基?1,3,8?三氮雜螺[4.5]癸烷?2,4?二酮；其中初級反應，即通過尿素、草酸二乙酯、碳酸銨、鈉混合制備初級產物；次級反應，即通過初級產物與濃鹽酸混合制備次級產物；中級反應，即通過次級產物與2?（乙基氨基）乙醛、鐵氰化鉀混合反應。本合成方法以草酸二乙酯、尿素、碳酸銨為原料制備1?甲基?1,3,8?三氮雜螺[4.5]癸烷?2,4?二酮，具有成本低、安全、產率高等優點。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中間產物。

背景技術

螺[4,5]癸烷衍生物具有廣泛的藥理學活性和生物學活性。例如丁螺環酮就是具有氮雜螺環癸烷雙酮獨特結構的抗焦慮藥，被稱為“焦慮選擇劑”，對焦慮/抑郁綜合癥有效，且副作用??；8-氮雜螺[4,5]癸烷-7,9-二酮和1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-酮是重要的醫藥中間體，后者還用于殺蟲劑的合成；5,8-二氮雜螺[4,5]癸烷溴化物是合成抗精神病藥物阿立哌唑的關鍵中間體；1-硫雜-4,8-二氮雜螺[4,5]癸烷-3-羧酸類衍生物不僅有護肝、消炎、鎮痛、鎮靜、降血脂、降糖降壓、抗動脈硬化、抗驚厥、抗癲痢和血管擴張等作用，還是血小板聚集抑制劑，又是調亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗劑的重要藥物中間體；以及特別引人關注的是螺[4,5]癸烷衍生物還廣泛存在于天然產物中，倍半萜類化合物螺巖蘭烷就是這類螺[4,5]癸烷的衍生物，具有抗蠕蟲和抗毒等防御功能，并且能夠促進植物根系的生長。因此，1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物是重要的精細化工中間體，廣泛應用于農藥、醫藥、精細化學品等的合成，具有良好的市場前景。

目前1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物的合成方法主要有以下路線：

US6291469B1中提到，海因、碳酸氫鈉、2-氧代哌啶-1-羧酸芐酯、2,4-二氧代-1,3,8-三氮雜螺[4,5]癸烷-8-甲酸芐酯為原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，該方法雖然步驟簡單，收率達到75％，但是原材料價格昂貴且不易獲得，且2-氧代哌啶-1-羧酸芐酯并不能實現批量生產，不利于1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的工業化生產。

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters12,2002,vol.12,#18p.2519-2522中提到，以4-氧代哌啶酮鹽酸鹽、碳酸銨、氰化鈉為原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，該方法收率也可達到80％，但是由于使用了劇毒的氰化鈉，危險性大。

發明內容

本發明的目的是提供一種1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中間產物。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，包括：相繼進行的三次反應；濃縮處理；以及洗滌、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中初級反應，即通過尿素、草酸二乙酯、碳酸銨、鈉混合制備初級產物；次級反應，即通過初級產物與濃鹽酸混合制備次級產物；中級反應，即通過次級產物與2-(乙基氨基)乙醛、鐵氰化鉀混合反應。

進一步，所述草酸二乙酯、尿素、鈉、碳酸銨、鹽酸、2-(乙基氨基)乙醛、鐵氰化鉀的摩爾比值為1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。

進一步，所述初級反應的反應式為：