[發(fā)明專利]一種環(huán)七肽Rhizonin A的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911099699.0
• 申請日: 2019-11-12
• 公開（公告）號: CN110655558B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉慶超;劉浪浪;劉甜;朱俊衡;同楊柳
• 申請（專利權(quán)）人: 西北大學(xué)
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K1/02
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發(fā)明公開了一種環(huán)七肽Rhizonin A的合成方法，該方法是以已知的L?N?Boc?纈氨酸?D?C?OMe?纈氨酸為起始原料，經(jīng)酸水解后與商業(yè)化的D?N?Boc?別異亮氨基酸縮合得到三肽，其經(jīng)酸水解后與L?N?Me?3?(3?呋喃基)丙氨酸縮合并經(jīng)酸水解得到四肽；然后將L?N?Me?丙氨酸經(jīng)酸水解后與L?N?Boc?亮氨酸縮合得到二肽，該二肽經(jīng)酸水解后與D?N?Me?3?(3?呋喃基)丙氨酸縮合并經(jīng)堿水解得到三肽，該三肽與前述的四肽縮合得到七肽，所得七肽依次經(jīng)堿性和酸性水解自身縮合形成環(huán)七肽Rhizonin A。本發(fā)明合成方法成本低廉、操作簡便、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)路線短、總收率高，適用于Rhizonin A的大量合成，為天然產(chǎn)物Rhizonin A的生物活性評價提供了重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于環(huán)肽化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)七肽Rhizonin A的合成方法。

背景技術(shù)

環(huán)肽化合物是一類由鏈狀多肽關(guān)環(huán)之后所生成的環(huán)狀化合物，其結(jié)構(gòu)中主要的基團(tuán)是酰胺鍵，酰胺鍵是由天然氨基酸或非天然氨基酸的氨基(-NH₂)和羧基(-COOH)發(fā)生脫水縮合后形成的。環(huán)肽類化合物結(jié)構(gòu)的多樣性使其具有廣泛的生物活性，包括抗菌活性、免疫抑制活性、抗腫瘤活性等。

1983年，Pieter S.Steyn等人從培養(yǎng)的真菌根霉小孢子菌株中分離得到了結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)七肽Rhizonin A，這是首次從接合菌門中分離得到的根霉菌毒素。后來在2007年的一篇研究報道表明，Rhizonins A不是來自于接合菌門真菌的代謝物，而是來自于屬于伯克霍爾德菌屬的一種細(xì)菌，這種細(xì)菌共生存在真菌的胞液內(nèi)，毒素的產(chǎn)生與這種內(nèi)共生體的存在是有著很大的關(guān)聯(lián)。研究表明，Rhizonin A具有減肥的功效以及促進(jìn)種子發(fā)芽及生長的作用。Rhizonin A的結(jié)構(gòu)如下：

目前，已報道的合成Rhizonin A的方法是：以L-NMe-丙氨酸殘基的氨基端和L-亮氨酸殘基的羧基端之間作為關(guān)環(huán)位點，進(jìn)行關(guān)環(huán)前體的大環(huán)內(nèi)酰胺化，關(guān)環(huán)前體可以由七肽化合物1-6脫除氨基保護(hù)基和水解甲酯得來。而七肽1-6可以由三肽1-5脫除氨基保護(hù)基和四肽1-4水解甲酯后構(gòu)建酰胺鍵得到。三肽化合物1-5可以由氨基酸衍生物1-3逐個接肽得到，化合物1-3由原料1-2出發(fā)經(jīng)9步合成得到。四肽化合物1-4可以由二肽化合物1-1依次接肽得到。該方法的合成路線如下所示：

由上述可見，該方法從初始原料起，經(jīng)過17步，以不到1.2％的總收率完成了Rhizonin A的全合成(Tetrahedron Letters,50(2),186-188,2009)。該方法的不足在于合成路線長，且總收率低，不適宜大規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中環(huán)七肽RhizoninA的合成方法存在的不足，提供一種原料便宜易得、反應(yīng)路線短、總收率高、環(huán)境友好的合成環(huán)七肽Rhizonin A的方法。

解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案由下述步驟組成：

1、以二氯甲烷為溶劑，將化合物1經(jīng)三氟乙酸水解后，與化合物2、N,N-二異丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑混合，在0℃到室溫攪拌反應(yīng)8～12小時。反應(yīng)完后分離純化產(chǎn)物，得到化合物3。

2、以二氯甲烷為溶劑，將化合物3經(jīng)三氟乙酸水解后，與化合物4、N,N-二異丙基乙胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑混合，在0℃到室溫下攪拌反應(yīng)9～15小時。反應(yīng)完后分離純化產(chǎn)物，得到化合物5。