[發(fā)明專利]一種Vilsmeier試劑參與的氯噁酮的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911096641.0
• 申請日: 2019-11-11
• 公開（公告）號: CN110950888B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳啟緒;程偉;石興廣;王憲科;張碩;楊祥;馬加華;姜樹寶
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省科學(xué)院菏澤分院
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 北京一格知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 楊寶根

氯噁酮是抗肺癌新藥Crizotinib關(guān)鍵中間體，該產(chǎn)品的工藝技術(shù)水平將直接影響到抗肺癌新藥Crizotinib的產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)成本。本發(fā)明提供一種綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的Vilsmeier氯代試劑與3H?惡唑并[4,5?B]吡啶?2?酮反應(yīng)制備氯噁酮的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種用Vilsmeier試劑參與的氯噁酮的制備方法。

背景技術(shù)

氯噁酮作為抗肺癌新藥Crizotinib的關(guān)鍵中間體，又名6-氯-3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮，英文名6-Chlorooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one。現(xiàn)有工藝主要是以3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮為原料，經(jīng)過氯代反應(yīng)制備。專利文獻(xiàn)(CN1386741A)報道了，以3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮為原料，經(jīng)過氯氣氯代得到氯噁酮，該方法使用氯氣，反應(yīng)過程中存在刺激性氣味大、生產(chǎn)過程中不安全等缺點(diǎn)；專利文獻(xiàn)(CN103709175A)報道了，以3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮為原料，經(jīng)過NCS(N-氯代丁二酰亞胺)為氯代試劑，反應(yīng)得到氯噁酮，該工藝過程存在NCS的價格昂貴、生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)；因此，需要一種綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的新型氯代試劑。

Vilsmeier試劑在醫(yī)藥化工領(lǐng)域有了十分廣泛的應(yīng)用，它除了作為酰化試劑使用外，還能作為氯代試劑使用。本發(fā)明設(shè)計了先將用固體三光氣和DMF反應(yīng)制備成新型的Vilsmeier試劑，然后將Vilsmeier試劑與6-氯-3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮反應(yīng)，制備成氯噁酮。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供一種綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的新型Vilsmeier氯代試劑與3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮反應(yīng)，制備氯噁酮的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種氯噁酮的制備方法，是以結(jié)構(gòu)式(I)所示的3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮與如式(II)所示的Vilsmeier試劑為原料，在有機(jī)溶劑A中，堿性條件下，控溫0-130℃反應(yīng)完全，經(jīng)有機(jī)溶劑B提純后、濃縮、有機(jī)溶劑C重結(jié)晶精制后得到，結(jié)構(gòu)如(III)所示；

所述Vilsmeier試劑由如式所示的雙-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和DMF反應(yīng)制得：

作為優(yōu)選：所述有機(jī)溶劑A為四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮的一種或幾種；所述有機(jī)溶劑B為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、氯仿的一種或幾種；所述有機(jī)溶劑C為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、丁醇、氯仿的一種或幾種。

作為優(yōu)選：所述堿為無機(jī)堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸鉀或者有機(jī)堿吡啶、三乙胺、DBU、二乙胺一種或幾種。

作為優(yōu)選：所述Vilsmeier試劑與3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩爾比為0.9-4.0，堿與3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩爾比為1.0-4.5。

作為優(yōu)選：所述有機(jī)溶劑A為四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈一種或幾種；所述有機(jī)溶劑B為二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有機(jī)溶劑C為甲醇、乙醇、乙腈一種或幾種。

作為優(yōu)選：所述無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀一種或幾種；所述有機(jī)堿為吡啶或三乙胺。

作為優(yōu)選：Vilsmeier試劑與3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩爾比為0.9-3.6當(dāng)量，堿與3H-惡唑并[4,5-B]吡啶-2-酮的摩爾比為1.1-4.0；反應(yīng)溫度為20-120℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，該技術(shù)方案的有益效果如下：