[發明專利]一種α-芳基半乳烯糖碳苷的合成方法及其在制藥中的用途

有效

• 申請號: 201911096169.0
• 申請日: 2019-11-11
• 公開（公告）號: CN110862423B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 姚輝;黃年玉;劉明國;鄒坤;鄧張雙;郭志勇;羅華軍;馮永奎
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07D309/30
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 成鋼

本發明提供一種α?芳基半乳烯糖碳苷化合物，結構式為：其制備方法是將催化劑，糖受體硼酸試劑和化合物1中加入溶劑中，在室溫條件下進行攪拌反應，TLC檢測反應進程，原料完全消失后，終止反應，萃取收集有機相，減壓蒸餾除去溶劑得到粗產物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作為流動相進行柱層析獲得α?芳基半乳烯糖碳苷。本發明將所述制備得到的產品應用于制備質量乳腺癌、肝癌、胃癌的藥物上。

技術領域

本發明主要關于一種α-芳基半乳烯糖碳苷的合成方法及其在制藥中的用途

背景技術

糖類廣泛存在于自然界與生物體中，它與蛋白質、核酸共同構成了動植物體內最重要的生命物質。糖化學在生命科學與藥物開發中均占據著極其重要的地位。碳糖苷比對應的氧糖苷對酸和酶更穩定，因此具有更長的生物半衰期，對于先導化合物的發現具有獨特的優勢碳苷已被發現具有多種藥理活性，例如，抗腫瘤活性、抗病毒和抗菌活性等。

碳糖苷相對于氧糖苷合成更具挑戰性，首先一般碳的親核性比氧弱，難以參與親核反應；其次，碳不屬于異頭原子，異頭效應大幅度減弱，難以輔助產生高立體選擇性。碳糖苷的立體選擇性合成仍然是糖化學家的研究熱點和難點之一，急需解決。已報道的碳苷合成方法有Ferrier重排反應，但是其通常需要使用當量的活化劑。新加坡的劉學偉小組曾報道使用催化量的催化劑介導分子內的重排反應產生碳糖苷，而此方法需要額外的步驟預先組裝糖受體到烯糖3號位。本專利旨在通過采用3,4-O-碳酸酯烯糖供體在溫和的條件下立體選擇性地獲得α-碳苷，開發其作為抗腫瘤藥物的用途。

發明內容

針對上述技術問題，本發明提供一種α-芳基半乳烯糖碳苷化合物，及其制備方法和新用途。

一種α-芳基半乳烯糖碳苷化合物，結構式為：其中，PG包括硅基、烷基(C1-C4烷基或者芐基)、芳基(包括苯基，三苯基甲基，吡啶基等)和酯基(苯甲酸酯，吡啶酸酯，喹啉甲酸酯等)；所述的R包括苯基及其衍生物、萘基及其衍生物、蒽及其衍生物。

作為優選方案，所述的PG為叔丁基二苯基氯硅烷，R₂為對甲苯。

α-芳基半乳烯糖碳苷化合物的制備方法，具體是將催化劑，糖受體硼酸試劑和化合物1中加入溶劑中，在室溫條件下進行攪拌反應，TLC檢測反應進程，原料完全消失后，終止反應，萃取收集有機相，減壓蒸餾除去溶劑得到粗產物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作為流動相進行柱層析獲得α-芳基半乳烯糖碳苷，反應式如下

所述的化合物1、糖受體硼酸試劑、催化劑的摩爾量之比為1：1.2-2.5：0.01-0.1。

所述的催化劑包括White催化劑或Pd(OAc)₂。

所述的溶劑包括四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的任意一種。

所述的糖受體硼酸試劑為對甲苯硼酸。

作為優選方案，本發明采用3,4-O-環碳酸酯烯糖與對甲基苯硼酸反應進行條件優化，發現醋酸鈀在無水無氧條件下可以以94％的產率獲得目標產物2，繼續篩選不同的溶劑，產率都沒有THF高，繼續篩選不同的催化劑發現White催化劑可以在非無水無氧的條件下催化反應且產率可以達到95％，醋酸鈀也可以催化但是產率下降到60％，零價鈀催化劑Pd₂(dba)₃和Pd(PPh₃)₄都不能催化原料發生反應如下表所示。因此最優的反應條件是采用White催化劑在室溫非無水無氧條件下室溫反應。

反應用量0.1mmol的化合物1，0.2mmol的對甲苯硼酸，5mol％的鈀催化劑，2mL溶劑，N.R.表示未反應。

附圖說明