[發明專利]漢防己甲素注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201911092145.8
• 申請日: 2019-11-11
• 公開（公告）號: CN110680802B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 張建榮;吳巍;李旺龍;李后如
• 申請（專利權）人: 江西銀濤藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/18;A61K47/02;A61K31/4748;A61P9/10;A61P9/06;A61P9/12;A61P29/00;A61P11/00;A61P19/02;A61P25/00;A61P35/00;C07D491/18
• 代理公司: 南昌恒橋知識產權代理事務所(普通合伙) 36125
• 代理人: 楊志宇

本發明公開了一種漢防己甲素注射液的原料配比與制備方法，原料包括漢防已甲素15.0g，半胱氨酸0.5g，焦亞硫酸鈉0.5g，氯化鈉5.0g，稀鹽酸適量，EDTA－2Na 0.3g，活性炭0.02%（g/ml），注射用水適量，制成1000ml；漢防己甲素注射液制備方法包括濃配、稀配和過濾工藝。此工藝制得的漢防已甲素注射劑因漢防己甲素高純度，且半胱氨酸與焦亞硫酸鈉混配溶液聯合使用，不僅減少了焦亞硫酸鈉帶來的危險，而且減少了注射時產生的疼痛感；能夠減輕患者注射疼痛感，患者順應性好。

技術領域

本發明涉及一種醫藥配制品及其制備方法，具體地說是漢防已甲素注射劑及其制備方法。

背景技術

目前上市銷售的有漢防已甲素糖衣片和薄膜衣片，臨床用于風濕痛、關節 痛、神經痛，與小劑量放射合并用于肺癌；亦用于單純硅肺I、II、III期及 各期煤硅肺。漢防已甲素不溶于水、無臭，味微甜。漢防已甲素片崩解時間長，溶出度和溶出速率低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了漢防已甲素治療作用的發揮。漢防己甲素是從中藥防己中提取分離而出的一種生物堿。近年來的藥理研究表明漢防己甲素具有抗心肌缺血、抗心率失常、降壓、抗炎、抗矽肺、 抗癌及鎮痛等作用，目前以之為原料生產的注射液、粉針、片劑已廣泛用于臨床。但漢防己甲素作為藥用時，尤其是作為注射液使用時，必須具有較高的純度，一般要求達到99％以上，并且不能含有苯、氯仿等其它雜質，這就使得高純度漢防己甲素原料非常緊俏，遠遠不能滿足制劑生產需要。

如申請號為CN200610046438.9公開了一種不含苯的漢防己甲素及其制備方法，將80～95%乙醇溶劑與原料以重量比為1∶2～4進行回流提取，提取溫度80～95℃，提取次數2～3，每次2～4小時；將乙醇提取液減壓回收溶劑得濃縮干膏；用原料1/3至2倍重量的0.5～5%酸水溶解濃縮干膏至沉淀完全；過濾，濾液加入氨水調至PH=8～10；向上述液體中加入是其體積1/5至等體積氯仿萃取2～5次，合并提取液，回收氯仿得濃縮物；用原料量1%至2倍量的丙酮溶解濃縮物，過濾，放置0.1～6小時析出結晶物，即得純度≥80%漢防己甲素；重復上述操作，重結晶一次，可得純度≥90%漢防己甲素；再次重結晶，可得純度≥95～99%漢防己甲素。該方法選擇加入其體積1/5至等體積氯仿萃取2～5次，再用1%至2倍量的丙酮溶解回收，這些有機溶劑一旦沒有去除干凈，就會存在威脅人體健康的風險。

如申請號為CN201610032546.4公開了一種漢防己甲素提取物及其制備方法和應用，先用水浸泡，加乙醇提取，過濾得到濾渣和第一濾液；濾渣中加入水加入纖維素酶提取，過濾，得到第二濾液；第一濾液與第二濾液混合，得到混合液，將混合液烘干，得到糖漿狀物。雖然該方法步驟簡便，易于操作，但是漢防己甲素的提取收率達0.8％以上，純度達95％以上，無法達到臨床應用要求。

而目前，成熟應用于大規模工業化生產制備漢防己總生物堿的方法仍以溶劑萃取為主，主要步驟包括原藥材粉粹后經醇提、濃縮、調酸、氯仿脫脂、調堿、氯仿、苯等有機溶劑萃取、活性炭脫色、過濾、乙醚、苯、丙酮等重結晶、回收溶劑等步驟分離得到粗總堿。這些有機溶劑不僅增加了生產過程的環境污染，而且存在危害人體健康的風險。常規的離子交換樹脂，需要在每個工藝流程完成后均需用酸堿反復處理，使其再生后，才能用于下一個使用周期，會帶來工藝操作的復雜，特別是大量含酸、含堿廢水的產生，使得樹脂的優勢有所喪失。更為重要的是，由于離子交換樹脂結構特點的限制，如聚苯乙烯的強疏水性骨架、功能基含量較低、樹脂比表面積較小等，都會帶來樹脂處理量的降低和吸附選擇性的變差，所以，在經過樹脂提取后，得到漢防己粗堿，仍需丙酮、冷苯等萃取、重結晶，才能得到高純度的漢防己總生物堿。

漢防已甲素作為藥品原料的管理規定，需要滿足純度為98%的要求，但是在漢防已甲素作為注射劑劑型存在的時候，根據少數患者的描述，在注射時候有一定的疼痛感。一般來說，非常純凈的藥品在做毒副作用實驗的時候，都有較好的合規性，但是漢防已甲素原料中含有的2%的雜質含量是引起注射時疼痛的潛在的關鍵因素，容易引發患者的恐懼感和抗拒感，患者順應性很差。隨著國內醫療水平和醫療質量的提升，有必要提升漢防己甲素注射液藥品質量和照顧患者的感受度。