[發(fā)明專利]漢防己甲素注射液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911092145.8
• 申請(qǐng)日: 2019-11-11
• 公開（公告）號(hào): CN110680802B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張建榮;吳巍;李旺龍;李后如
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江西銀濤藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K47/18;A61K47/02;A61K31/4748;A61P9/10;A61P9/06;A61P9/12;A61P29/00;A61P11/00;A61P19/02;A61P25/00;A61P35/00;C07D491/18
• 代理公司: 南昌恒橋知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 36125
• 代理人: 楊志宇

1.一種漢防己甲素注射液的制備方法，其特征在于：由下列原料藥提取制備而成：漢防已甲素15.0g，半胱氨酸0.5g，焦亞硫酸鈉0.5g，氯化鈉5.0g，稀鹽酸水溶液適量，EDTA-2Na0.3g，活性炭0.02%的添加量為克每毫升，pH值調(diào)節(jié)劑，注射用水適量，制成1000ml；所述pH值調(diào)節(jié)劑為10%氫氧化鈉水溶液、10%鹽酸水溶液；

漢防己甲素注射液制備方法為：

(一)漢防己甲素的提取：

（1）浸泡酶解：漢己粉粉碎過(guò)篩40～60目篩，得漢己粉末，先用重量為漢己粉末0.5～1倍量的0.1～2%的氨水溶液進(jìn)行溶脹，溶脹時(shí)間為1～3h，然后添加酶制劑的水溶液作為酶提取液，所述酶制劑的添加量為漢己粉末重量的0.5‰～3‰，加入pH值調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH值在4.0～4.5之間，酶解時(shí)間為1～2小時(shí)，酶解溫度為25～40℃；

（2）一次提取：將經(jīng)步驟(1)處理后的物料按一定料液比加入70%～90%甲醇，料液比為1kg：6～8L；提取完全后，過(guò)濾，收集濾液1，得殘?jiān)?/p>

（3）二次提取：將殘?jiān)湃雱驖{機(jī)中,加入殘?jiān)?.2～0.5倍量的醋酸乙酯：乙醇1：2溶液,勻漿2～5min之后過(guò)濾,收集濾液2，合并濾液1和濾液2，得混合液；

（4）過(guò)濾：將混合液溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％～80％的甲醇中，在室溫20～25℃冷浸48～72小時(shí)后，取上清液經(jīng)過(guò)超濾截留分子量，溫度控制在40～60℃，壓力控制在0.6～2.2MPa，得濾液3；

（5）濃縮：將濾液3蒸發(fā)濃縮至體積比的20%～50%，得濃縮液A；

（6）吸附富集：將濃縮液A用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為4～6，用填料為ODS-C18反向硅膠與XAD-16N填料2：3的混合物進(jìn)行吸附，吸附完成后進(jìn)行解析，先以水洗除雜，再以甲醇：二氯甲烷20～10：3～8溶液洗脫，洗脫速度為4ml/min，收集洗脫液，得分離液B；

（7）高效液相色譜分離：將分離液B上制備型高效液相色譜硅膠柱，所用色譜柱為

SuplexTMpKb100，有機(jī)相的體積比為甲醇：乙醚：0.1%三乙胺=75:8:17，水相為10～20mmol/L的磷酸鹽緩沖液，有機(jī)相與水相的比例為30～80∶70～20，洗脫速度為1～3ml/min，根據(jù)的漢防己甲素檢測(cè)圖譜相應(yīng)譜帶收集溶液C；收集濃縮至干，得高純度漢防己甲素；

(二)濃配：在60℃下在濃配罐中加入20%配制量注射用水，加稀鹽酸水溶液適量，攪拌均勻，加入步驟（一）中制備的漢防已甲素，邊加邊攪拌使之完全溶解；在稀配罐中加入50%配制量注射用水并保持在60℃，加入配制量的半胱氨酸、焦亞硫酸鈉、氯化鈉、EDTA-2Na，邊加邊攪拌使之完全溶解；并攪拌均勻；

(三)稀配：把濃配罐中的溶液用泵打到稀配罐中，在稀配罐中加入注射用水至配制量，攪拌均勻，加活性炭0.02%的添加量為克每毫升，攪拌均勻，60℃保溫15分鐘；

(四)過(guò)濾：打小循環(huán)15分鐘，藥液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫炭：打大循環(huán)30分鐘，藥液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器、0.45um精密過(guò)濾器、0.22um除菌過(guò)濾器過(guò)濾，加入pH值調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH值至3.5～5.0；藥液經(jīng)0.22um的微孔濾芯精濾至藥液澄清，藥液過(guò)濾時(shí)鈦棒過(guò)濾器前后的壓差為0.01～0.02MPa之間、0.45um精密過(guò)濾器前后的壓差為0.01～0.02MPa之間、0.22um除菌過(guò)濾器前后的壓差為0.01～0.02MPa之間；灌裝，滅菌，即得；所述pH值調(diào)節(jié)劑為10%氫氧化鈉水溶液、10%鹽酸水溶液；

所述的酶制劑為果膠酶與纖維素酶、半纖維素酶的重量比例為1～3∶2∶0.5。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的漢防己甲素注射液的制備方法，其特征在于：步驟（6）洗脫時(shí)，先用pH值調(diào)節(jié)劑至pH值為4～6酸性條件下進(jìn)行甲醇：二氯甲烷體積比為10:8溶液洗脫，再用pH值調(diào)節(jié)劑至中性條件下進(jìn)行甲醇：二氯甲烷體積比為20:3溶液洗脫。