[發明專利]相轉移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法

有效

• 申請號: 201911085955.0
• 申請日: 2019-11-08
• 公開（公告）號: CN110872232B
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發明（設計）人: 王亞坤;房立真;從梅;段迎超;高飛宇;陳依帆;崔靜雯
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;B01J31/02;C07D453/04;C07C69/757
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明公開了一種相轉移催化β?酮酸酯不對稱α?二氟甲基化的方法，將β?酮酸酯類化合物IIIa、相轉移催化劑、TMSCF₂Br和堿在溶劑中于?78~60℃攪拌反應，薄層色譜跟蹤反應直至反應結束后混合液分層，收集有機層并旋干溶劑，柱層析分離得到手性α?二氟甲基?β?酮酸酯類化合物IIIb。本發明的有效性體現在通過使用廉價易得的金雞納堿季銨鹽作為相轉移催化劑，并通過相轉移催化的方法首次成功實現了β?酮酸酯類化合物的不對稱的α?二氟甲基化，為合成具有光學活性的α?二氟甲基?β?酮酸酯類化合物的合成提供了新穎且有效的途徑。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種相轉移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法。

背景技術

含氟化合物在制藥、農用化學品和材料科學中發揮著引人注目和日益重要的作用，廣泛的存在于天然產物，手性醫藥及農藥中間體中。其中，二氟甲基(CF₂H)基團因其作為OH/SH的生物電子等排體和親脂氫鍵供體而備受關注(J.Med.Chem.2019,62,5628-5637)。正因為如此，含有二氟甲基的有機分子已被應用于許多已上市的藥物中，如PDE4抑制劑Roflumilast和質子泵抑制劑潘托普拉唑。

近些年來，人們開發了許多方法來獲得含二氟甲基的化合物。過渡金屬催化是二氟甲基化的有效手段(Chem.Eur.J.2017,23,14676-14701)。除此之外，親電二氟甲基化是一種強有力的策略，利用二氟卡賓實現的二氟甲基化已經引起了人們廣泛的關注(Chem.Rev.2014,115,765-825)。β-酮酸酯是應用廣泛的親核試劑，而該類化合物的α-二氟甲基反應已經被Hu(Angew.Chem.Int.Ed.2019,131,6471-6476.)，Shibata(Chem.Commun.2018,54,8881-8884),Shen(Chin.J.Chem.2018,36,1069-1074)和Liu課題組(Org.Lett.2018,20,6925-6929.)利用不同的二氟甲基化試劑實現。在不對稱氟化學領域，羰基化合物的不對稱氟化反應(Org.Lett.2002,4,545-547)，不對稱全氟烷基化反應(J.Am.Chem.Soc.2015,137,5678-5681)，不對稱三氟甲基化反應(J.Am.Chem.Soc.2010,132,4986-4987)已經實現。然而，目前還沒有一例通過不對稱合成直接實現親核試劑的不對稱二氟甲基化反應。因此，開發一種簡單直接的方法直接實現β-酮酸酯的不對稱α-二氟甲基化反應是一種具有挑戰性且意義重大的工作。

另一方面，不對稱相轉移催化被認為是綠色、可持續的手段，而金雞納堿衍生的手性相轉移催化劑已經在手性藥物分子的合成中獲得了廣泛的應用(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,4312-4348；J.Tan,N.Yasuda,Org.Process Res.Dev.2015,19,1731-1746.)。本申請人開發了一系列的金雞納堿衍生的手性相轉移催化劑，并成功實現了β-酮酸酯的不對稱α-光氧化反應(Green Chem.2016,18,5493-5499；J.Org.Chem.2016,81,7042-7050)，不對稱α-酰氧化反應(J.Org.Chem.2018,83,2263-2273；Tetrahedron 2018,74,4126-4133)以及不對稱α-烷基化反應(Org.Biomol.Chem.2019,17,573-584)。在此基礎上，本申請人利用相轉移催化策略，通過催化劑的篩選，反應條件的優化，成功實現了首例相轉移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化反應。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種相轉移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，即通過相轉移催化的方法實現β-酮酸酯的不對稱α-二氟甲基化，最終制得手性α-二氟甲基-β-酮酸酯類化合物。