[發(fā)明專利]相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911085955.0
• 申請日: 2019-11-08
• 公開（公告）號: CN110872232B
• 公開（公告）日: 2022-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王亞坤;房立真;從梅;段迎超;高飛宇;陳依帆;崔靜雯
• 申請（專利權(quán)）人: 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;B01J31/02;C07D453/04;C07C69/757
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

1.相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于具體過程為：將β-酮酸酯類化合物IIIa、相轉(zhuǎn)移催化劑、TMSCF₂Br和堿在溶劑中于-78～60℃攪拌反應(yīng)，薄層色譜跟蹤反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束后混合液分層，收集有機層并旋干溶劑，柱層析分離得到手性α-二氟甲基-β-酮酸酯類化合物IIIb；制備過程中的反應(yīng)方程式為：

其中R₇為烷基、環(huán)烷基、芳環(huán)或芐基，n為1或2，R₈、R₉、R₁₀為氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或環(huán)烷基；

所述相轉(zhuǎn)移催化劑為金雞納堿辛可寧衍生物催化劑Ia，其化學(xué)式如下：

其中R₁為氫、苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或1-萘基；R₂、R₃、R₄、R₅、R₆為氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或芳基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于所述金雞納堿辛可寧衍生物催化劑Ia的合成路線為：

該金雞納堿辛可寧衍生物催化劑Ia的具體合成過程為：使用正丁基鋰與R₁Br發(fā)生鋰鹵素交換反應(yīng)后，與辛可寧發(fā)生反應(yīng)得到C-2`位取代的辛可寧，之后再與取代芐溴在氯仿/甲醇混合溶液中反應(yīng)得到金雞納堿辛可寧衍生物催化劑Ia。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：所述堿為有機堿水溶液或無機堿水溶液；所述溶劑為鹵代烴、芳香烴、烷烴或醚。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：所述無機堿水溶液為碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉中一種或多種水溶液組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：所述無機堿水溶液為質(zhì)量濃度為30％的碳酸鉀水溶液、質(zhì)量濃度為50％的氫氧化鈉水溶液、質(zhì)量濃度為50％的氫氧化鉀水溶液、質(zhì)量濃度為30％的碳酸銫水溶液、質(zhì)量濃度為50％的磷酸氫二鉀水溶液或質(zhì)量濃度為50％的乙醇鈉水溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：所述溶劑為甲苯、三氟甲苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、對二甲苯、均三甲苯、正己烷或體積比為1:1的甲苯與氯仿的混合溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：所述相轉(zhuǎn)移催化劑與β-酮酸酯類化合物的投料摩爾比為0.0001～0.5:1，TMSCF₂Br與β-酮酸酯類化合物的投料摩爾比為1～3:1。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：所述相轉(zhuǎn)移催化劑與β-酮酸酯類化合物的投料摩爾比為0.01～0.05:1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的相轉(zhuǎn)移催化β-酮酸酯不對稱α-二氟甲基化的方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為-40～0℃。