[發(fā)明專利]用于腫瘤無導(dǎo)管栓塞及熱療的pH響應(yīng)聚合物包覆無機納米顆粒栓塞劑及其制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911084798.1
• 申請日: 2019-11-08
• 公開（公告）號: CN110743014B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 路德待;于莉莉;陳正鵬;陳銘樞;李蕓菲
• 申請（專利權(quán)）人: 西北師范大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P35/00;A61K49/00;A61K49/04;A61K49/12;A61K49/18;A61L24/02;A61L24/06;A61L24/04;A61L24/00
• 代理公司: 蘭州智和專利代理事務(wù)所(普通合伙) 62201
• 代理人: 周立新

本發(fā)明公開了一類用于腫瘤無導(dǎo)管栓塞及熱療的pH響應(yīng)聚合物包覆無機納米顆粒栓塞劑及其合成，該栓塞劑由中心功能內(nèi)核納米微球接枝pH響應(yīng)性可調(diào)的聚合物鏈段構(gòu)成。以天然L?氨基酸及其衍生物、或烯烴基單體、或交酯環(huán)單體、或內(nèi)脂類單體、或嗎啉二酮類單體等作為反應(yīng)物，制備出pH響應(yīng)可調(diào)聚合物，通過調(diào)整pH響應(yīng)可調(diào)聚合物單體單元比例控制其可在腫瘤的微酸性微環(huán)境中響應(yīng)而發(fā)生凝膠化轉(zhuǎn)變，再直接或與表面帶有雙鍵等功能基團的無機納米顆粒如Au、Fe₃O₄、Au@Fe₃O₄等進行包覆，獲得具有熱療和血管栓塞功能的復(fù)合材料，實現(xiàn)對腫瘤的無導(dǎo)管靶向栓塞與近距離熱療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于腫瘤多功能治療技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種pH 響應(yīng)性聚合物包覆納米顆粒新型腫瘤無導(dǎo)管栓塞與熱療材料及其制備方法。

背景技術(shù)

腫瘤是世界上威脅人類健康的重大疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，每年全世界新增癌癥患者上千萬人，我國在2018年患癌人數(shù)達400余萬，約占全球發(fā)病人數(shù)的20%；因腫瘤死亡人數(shù)達250余萬，約占世界癌癥死亡人數(shù)的25%。目前，臨床治療腫瘤的方法如外科手術(shù)、放射線療法、（靶向）化學藥物療法等已非常成熟，同時基因療法、免疫療法等新方法也不斷出現(xiàn)。經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization, TAE)是一種適用于肝癌等不能手術(shù)切除的實體腫瘤臨床治療技術(shù)，俗稱為介入治療，但存在過程較復(fù)雜、對不能超選擇性插入導(dǎo)管的腫瘤不適用/栓后存在疼痛等副作用等諸多問題。熱療是一種新興的近距離治療技術(shù)，包括熱灌注、微波熱療、超聲波聚焦熱療、遠紅外輻射、射頻熱療、磁熱療等。熱療通常需要復(fù)雜的溫度控制系統(tǒng)，缺乏腫瘤特異性，容易引起嘔吐、腹瀉甚至心血管疾病等副作用。為了提高腫瘤治療的特異性和有效性，減少傳統(tǒng)放化療等療法的副作用，針對腫瘤特殊微環(huán)境提出的靶向精準治療已成為未來發(fā)展趨勢。相比于正常組織，腫瘤部位由于需要大量的耗氧量從而使腫瘤微環(huán)境呈弱酸性（pH =6.0～6.8），這種腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境使得pH響應(yīng)性栓塞劑可靶向到達腫瘤供給血管部位形成栓塞切斷供給以達到消融治療腫瘤的效果。

近年來，生物醫(yī)用高分子材料取得了長足發(fā)展，涌現(xiàn)出了大量的新型多功能可降解高分子醫(yī)用新材料，在藥物傳輸、靶向控釋、組織工程、醫(yī)療器械等領(lǐng)域獲得了廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供可通過靜脈注射實現(xiàn)腫瘤無導(dǎo)管栓塞術(shù)的新型栓塞熱療的pH響應(yīng)性聚合物包覆無機納米顆粒栓塞劑，該栓塞劑是設(shè)計合成的一系列具有不同結(jié)構(gòu)的功能化pH響應(yīng)性高分子栓塞熱療材料。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述栓塞劑的制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種用于腫瘤無導(dǎo)管栓塞和熱療的pH響應(yīng)性聚合物包覆無機納米顆粒栓塞劑，其結(jié)構(gòu)為：

該栓塞劑由中心功能內(nèi)核納米微球接枝pH響應(yīng)性可調(diào)的聚合物鏈段構(gòu)成，pH響應(yīng)性可調(diào)的聚合物鏈段的結(jié)構(gòu)式可表示為A-B-C （A表示提供納米微球接枝位點的反應(yīng)性鏈段，即納米微球接枝位點鏈段；B表示親水性聚合物鏈段；C表示pH刺激響應(yīng)鏈段），是以引發(fā)劑引發(fā)天然L-氨基酸及其衍生物的N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐單體、或烯烴基單體、或交酯類單體、或內(nèi)脂類單體、或嗎啉二酮類單體等合成的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性栓塞劑。

納米微球接枝位點鏈段（A）為：

中的一種或者是其中的幾種；

親水性聚合物鏈段（B）為：

中的一種或者幾種；

pH刺激響應(yīng)鏈段（C）為聚酯類、聚乙烯基類、聚氨基酸基類中的一種或幾種。具體為：

聚酯類：