[發明專利]一種多索茶堿的制備方法

在審

• 申請號: 201911077867.6
• 申請日: 2019-11-06
• 公開（公告）號: CN110642858A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 楊慧卿;韓星;甘云超;牛笛
• 申請（專利權）人: 陜西博森生物制藥股份集團有限公司
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08
• 代理公司: 61233 西安科果果知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 李英俊

本發明公開了一種多索茶堿的制備方法，包括以下步驟：在反應溶劑中茶堿與溴代乙醛縮二甲醇在縛酸劑作用下發生取代反應，生成7?(2,2?二甲氧乙基)茶堿；在反應溶劑中7?(2,2?二甲氧乙基)茶堿與乙二醇在催化劑作用下發生縮醛成環反應，生成多索茶堿粗品；多索茶堿粗品經加熱溶解、析晶、過濾、減壓干燥后得到多索茶堿。該方法反應條件容易控制，產物純度達99.9％以上，產物分離純化簡便，適宜于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種多索茶堿的制備方法。

背景技術

多索茶堿(Doxofylline)化學名稱為1,3-二甲基-7-(1,3-二氧環戊基-2-基)甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶堿具有較強的平喘作用，是擴張支氣管的新藥，商品名為Anismar，于1988年在意大利上市。多索茶堿的安全性明顯高于茶堿及氨茶堿，是替代茶堿類藥物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶堿在臨床上用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其它支氣管痙攣引起的呼吸困難等疾病的治療，其作用機制為通過抑制多種炎癥介質、細胞因子的釋放，控制呼吸道慢性炎癥的發展；抑制呼吸道平滑肌細胞內磷酸二酯酶激活蛋白酶A及G，從而降低細胞內Ca²⁺的濃度和呼吸道張力。此外，多索茶堿松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10～15倍，而且起效快，僅需30min，藥效持續時間長達12h。

多索茶堿的合成路線較多，不同生產路線、儲存條件和制劑工藝制備對多索茶堿都不相同。現有的多索茶堿的制備方法，存在著收率低、成本高、產物分離純化復雜、“三廢”污染嚴重等不足之處。因此，提高反應收率、降低成本、簡化產物分離純化工序，是目前制備多索茶堿的工藝亟待解決的問題。

發明內容

本發明解決的技術問題在于提供一種多索茶堿的制備方法，反應條件容易控制，收率高，產物分離純化簡便，適宜于工業化生產。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種多索茶堿的制備方法，包括以下步驟：

1)在反應溶劑中，茶堿與溴代乙醛縮二甲醇在縛酸劑作用下發生取代反應，生成7-(2,2-二甲氧乙基)茶堿；

2)在反應溶劑中，7-(2,2-二甲氧乙基)茶堿與乙二醇在催化劑作用下發生縮醛成環反應，生成多索茶堿粗品；

3)多索茶堿粗品經加熱溶解、析晶、過濾、減壓干燥后得到多索茶堿；

其中，反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或甲苯，縛酸劑為K₂CO₃或三乙胺，催化劑為NaHSO₄或KHSO₄。

進一步，所述的7-(2,2-二甲氧乙基)茶堿的制備包括以下步驟：

1)將反應溶劑N,N-二甲基甲酰胺或甲苯加入反應釜中，開啟攪拌裝置，依次加入茶堿、催化劑K₂CO₃或三乙胺、溴代乙醛縮二甲醇，加熱，待反應釜溫度在50℃～150℃之間時保溫反應4～10h；采用薄層層析監測反應進程，茶堿斑點不可見即反應完成，反應完成后得混合液；

2)將混合液趁熱過濾，得濾液；

3)將濾液攪拌降溫、析晶后離心，得離心液和濾餅；

4)采用70～95％的乙醇淋洗濾餅至無液體灑出，得濕濾餅；

5)向濕濾餅中加入純化水，攪拌打漿0.5～2h后進行離心，得到離心物；

6)將離心物進行干燥處理，得到7-(2,2-二甲氧乙基)茶堿。

進一步，所述的步驟1)中的反應物料比為：茶堿、溴代乙醛縮二甲醇與縛酸劑的摩爾比為1:1～2：1～2，茶堿與反應溶劑的質量比為1:1～3。