[發明專利]吖啶衍生物多晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201911077674.0
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN110683987A
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發明（設計）人: 王彤暉;張菊;王麗花;王德浦;張雅馨;于清華;張琦;李明澤
• 申請（專利權）人: 長春華洋高科技有限公司;江蘇神爾洋高科技有限公司
• 主分類號: C07D219/10
• 分類號: C07D219/10;C07C51/43;C07C55/10;A61K31/473;A61P25/28;A61P21/04;A61P21/00;A61P31/14;A61P25/14;A61P25/00;A61P1/00;A61P13/10;A61P9/06
• 代理公司: 11736 北京預立生科知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱萍;李紅偉

本發明公開了吖啶衍生物?琥珀八氫氨吖啶的晶型I、晶型M、晶型B、晶型K。本發明的晶型通過氣固擴散、反溶劑添加試驗、緩慢揮發、緩慢降溫、室溫懸浮攪拌、50℃懸浮攪拌、50?5℃循環攪拌、氣液擴散、高聚物誘導(揮發)等方法中的一種或多種方法制備而成?？筛鶕煌偷奈锢砘瘜W性質選擇合適的晶型用于后續開發和研究以滿足不同給藥需求。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及吖啶衍生物多晶型及其制備方法和應用。

背景技術

琥珀八氫氨吖啶為雙重的膽堿酯酶抑制劑，能可逆的抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，對乙酰膽堿酯酶選擇性約是丁酰膽堿酯酶的10倍。經相關試驗表明琥珀八氫氨吖啶能穿透血腦屏障，抑制腦內乙酰膽堿酯酶，改善阿爾茨海默病相關癥狀。琥珀八氫氨吖啶是一種全新的化合物，與現有的乙酰膽堿酯酶抑制劑結構均不同。該化合物的合成是全新的化學反應過程，經查新檢索，未見有國內外文獻報道，工藝技術屬首創；該化合物化學合成工藝路線短，原料易得，反應條件溫和，不需要高溫、高壓，廢液可回收使用，易于“三廢”處理，符合國家環保政策，具有產業化生產的技術基礎。

琥珀八氫氨吖啶屬于吖啶衍生物，已經通過國家臨床前新藥審批，藥理實驗證實，該藥對東莨菪堿引起的大小鼠學習記憶的損害有預防作用，對海人藻酸，b-淀粉樣蛋白及注射D-半乳糖引起的老年性癡呆有治療作用；對結扎雙側頸動脈及內注射微小栓子引起的血管性癡呆有治療作用，

藥物晶型多態性對臨床療效的影響是目前藥學界比較關注的問題。同一種藥物在療效上存在差異，其原因除了因生產工藝不同而產生的質量差異外，另一個可能原因就是藥物晶型對生物利用度的影響。藥物因晶型不同(晶型自由能差異以及分子間作用力不同)導致其生物利用度不同，進而影響藥物在體內的吸收，產生藥效差異。有研究表明，造成仿制藥與原研藥、不同企業生產的同種藥物、同一企業同種藥物的不同生產批次臨床療效差異的原因，大多數是由于固體藥物的晶型物質存在狀態變化。如，那格列奈的S晶型與臨床使用的H晶型溶解度均明顯>B晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同給藥劑量下服用Ⅱ型的血藥濃度超出Ⅰ型達70％。

目前，文獻對于藥物晶型的報道大多集中在藥物晶型制備和表征及其多晶型的存在形式上，而對藥物不同晶型間生物利用度的差異研究則較少涉及。這提示我們需進一步掌握各種固體藥物的晶型種類，發現其優勢晶型，摸索引起晶型變化的各種控制條件，保證藥物晶型的穩定性，改善藥物的溶出速率和生物利用度，從而提高臨床療效和安全性。

發明內容

本發明提供了一種琥珀八氫氨吖啶晶型L，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為10.3°±0.2°，21.4°±0.2°，13.9°±0.2°的相應位置對應有主要特征衍射峰。

進一步，晶型L的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為9.9°±0.2°，22.2°±0.2°，18.9°±0.2°的相應位置對應有次要特征衍射峰。

更進一步，晶型L的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為17.5°±0.2°，25.3°±0.2°，18.1°±0.2°的相應位置對應有再次特征衍射峰。

晶型L具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。

本發明提供了一種琥珀八氫氨吖啶晶型I，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為9.1°±0.2°，10.0°±0.2°，16.9°±0.2°的相應位置對應有主要特征衍射峰。

進一步，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為23.9°±0.2°，12.4°±0.2°，24.5°±0.2°的相應位置對應有次要特征衍射峰。

更進一步，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為19.7°±0.2°，22.3°±0.2°，30.0°±0.2°的相應位置對應有再次特征衍射峰。

晶型I具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。