[發明專利]吖啶衍生物多晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201911077674.0
• 申請日: 2019-01-31
• 公開（公告）號: CN110683987A
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發明（設計）人: 王彤暉;張菊;王麗花;王德浦;張雅馨;于清華;張琦;李明澤
• 申請（專利權）人: 長春華洋高科技有限公司;江蘇神爾洋高科技有限公司
• 主分類號: C07D219/10
• 分類號: C07D219/10;C07C51/43;C07C55/10;A61K31/473;A61P25/28;A61P21/04;A61P21/00;A61P31/14;A61P25/14;A61P25/00;A61P1/00;A61P13/10;A61P9/06
• 代理公司: 11736 北京預立生科知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱萍;李紅偉

1.一種琥珀八氫氨吖啶晶型，其特征在于，所述晶型選自晶型I、晶型M、晶型B、晶型K；其中，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為9.1°±0.2°，10.0°±0.2°，16.9°±0.2°的相應位置對應有主要特征衍射峰；晶型M的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為9.3±0.2°，25.2±0.2°，22.6±0.2°的相應位置對應有主要特征衍射峰；晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為9.3°±0.2°，20.7°±0.2°，22.4°±0.2°的相應位置對應有主要特征衍射峰；晶型K的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為12.4°±0.2°，23.6°±0.2°，16.2°±0.2°的相應位置對應有主要特征衍射峰。

2.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為23.9°±0.2°，12.4°±0.2°，24.5°±0.2°的相應位置對應有次要特征衍射峰；晶型M的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為16.7±0.2°、23.4±0.2°，17.1±0.2°的相應位置對應有次要特征衍射峰；晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為28.8°±0.2°，22.9°±0.2°，11.4°±0.2°的相應位置對應有次要特征衍射峰。

3.根據權利要求2所述的晶型，其特征在于，晶型I的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為19.7°±0.2°，22.3°±0.2°，30.0°±0.2°的相應位置對應有再次特征衍射峰；晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值為28.0°±0.2°，9.9°±0.2°，37.8°±0.2°的相應對應有再次特征衍射峰。

4.根據權利要求3所述的晶型，其特征在于，晶型I具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖；晶型M具有基本上如圖3所示的X-射線粉末衍射圖；晶型B具有基本上如圖4所示的X-射線粉末衍射圖；晶型K具有基本上如圖5所示的X-射線粉末衍射圖。

5.一種晶型制備方法，其特征在于，所述晶型是權利要求1-4中任一項所述的晶型，所述制備方法包括：

晶型I的制備方法選自以下組：緩慢揮發、緩慢降溫、室溫懸浮攪拌、50℃懸浮攪拌、氣液擴散、高聚物誘導(揮發)；

晶型M的制備方法是50℃懸浮攪拌；

晶型B的制備方法是反溶劑添加試驗或室溫懸浮攪拌；

晶型K的制備方法是將晶型B在室溫下放置晾干后得到。

6.包含有效量的權利要求1-4中任一項所述的晶型中的任一種或多種的藥物組合物。

7.包含權利要求1-4中任一項所述的晶型中的任一種或多種晶型，或權利要求6所述的藥物組合物的套組。

8.權利要求1-4中任一項所述的晶型，或權利要求6所述的藥物組合物，或權利要求7所述的套組在制備治療膽堿酯酶過度激活導致的疾病的藥物中的應用。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述膽堿酯酶過激活導致的疾病包括但不限于，阿爾茨海默病、重癥肌無力、肌肉萎縮、脊髓灰白質炎后遺癥、兒童腦型麻痹、外傷性感覺運動障礙、多發性神經炎及脊神經根炎、腹氣脹和尿潴留、陣發性室上性心動過速、非去極化型肌松藥中毒的解救、青光眼、肌松藥拮抗、炎癥、腎臟疾病、肥胖、脂肪肝、甲狀腺功能亢進癥、精神分裂癥、溶血性貧血、巨幼細胞性貧血。

10.權利要求1-4中任一項所述的晶型，或權利要求6所述的藥物組合物，或權利要求7所述的套組在制備治療膽堿功能減低有關疾病的藥物中的應用，優選地，所述膽堿功能減低有關疾病包括失眠、血管性癡呆、記憶喪失、注意力障礙及其他睡眠障礙、與膽堿耗損相關的認知缺損疾病。