[發明專利]一種刺激響應的靶向聚多糖超分子診療組裝體及其制備方法

在審

• 申請號: 201911073997.2
• 申請日: 2019-11-06
• 公開（公告）號: CN110732027A
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發明（設計）人: 張玉輝;郭澤宇;王杰;盛顯良;王李娟;宋明瑞;王博
• 申請（專利權）人: 內蒙古農業大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/54;A61K31/4745;A61K49/00;A61P35/00;C08G81/00;C08B37/08
• 代理公司: 12223 天津耀達律師事務所
• 代理人: 侯力

一種刺激響應的靶向聚多糖超分子診療組裝體及其制備方法。組裝體構筑單元為環糊精修飾透明質酸和二硫鍵連接的金剛烷萘酰亞胺喜樹堿前藥，通過環糊精和金剛烷之間的主客體相互作用構筑形成以親水的透明質酸為外殼、疏水的喜樹堿為內核的組裝體，組裝體形貌為球形納米粒子，粒徑為260?280nm，對硫醇類還原劑具有很好的刺激響應性。本發明的優點是：1)引入環糊精修飾透明質酸，增強了喜樹堿的水溶性、生物相容性和靶向性；2)二硫鍵作為藥物釋放刺激響應的位點；3)萘酰亞胺作為熒光響應的報告基團，監測藥物釋放；4)該組裝體構筑方法簡單、易于實施且原料成本低，使其在成像介導的癌癥治療領域具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及抗癌藥物靶向診療傳遞技術領域，特別是一種刺激響應的靶向聚多糖超分子診療組裝體及其制備方法和應用。

背景技術

利用小分子抗癌藥物進行常規化療是臨床癌癥治療的一種主要治療方法，但通常存在特異性差、毒性大、水溶性差等缺點。因此，為了解決這些問題，構筑靶向診療藥物傳遞體系是近幾年來備受關注的增強基礎化療的一種有前景的方法。靶向診療藥物傳遞體系，可以選擇性地靶向癌細胞，在內源性刺激下產生易于監測的信號，同時傳遞治療藥物，并監測藥物釋放過程。將細胞特異性的診斷和治療功能結合到一個自組裝的分子載體中，在藥物治療中具有如下幾個優勢：(1)靶向配體通過與腫瘤細胞表面過度表達的受體特異性結合，選擇性的將治療藥物傳遞到腫瘤細胞，提高了治療效率，降低了對正常組織的毒副作用。(2)通過引入熒光響應基團，可以將藥物傳遞過程進行可視化。(3)水溶性差的抗癌藥物可以被結合到水溶性載體中，從而提高藥物的水溶性和生物相容性。盡管一些基于介孔硅、無機納米粒子、脂質體和囊泡的診療藥物傳遞體系被開發出來，并對癌細胞表現出有效的治療作用，在構筑過程中仍然存在許多問題如載體水溶性和穩定性差、合成和分離過程復雜等。

發明內容

本發明的目的是針對上述技術分析和存在問題，提供一種刺激響應的靶向聚多糖超分子診療組裝體及其制備方法和應用，該組裝體以環糊精修飾透明質酸(HACD)和二硫鍵連接的金剛烷萘酰亞胺喜樹堿前藥(AdaCPT)為構筑單元，利用環糊精和金剛烷之間的主客體相互作用構筑以親水的透明質酸為外殼、疏水的喜樹堿為內核的組裝體。由于二硫鍵對還原劑的響應性，在硫醇作用下，二硫鍵斷開，抗癌藥喜樹堿被釋放出來，同時萘酰亞胺的熒光發生紅移，用于監測藥物釋放和細胞成像；該組裝體制備方法簡單，對癌細胞的選擇性和殺傷作用強，毒副作用低，適于放大合成和實際生產應用。

本發明的技術方案：

一種刺激響應的靶向聚多糖超分子診療組裝體，其構筑單元為環糊精修飾透明質酸和二硫鍵連接的金剛烷萘酰亞胺喜樹堿前藥，通過環糊精和金剛烷之間的主客體相互作用構筑形成以親水的透明質酸為外殼、疏水的喜樹堿為內核的組裝體，組裝體形貌為球形的納米粒子，粒徑為260-280nm，并對硫醇類還原劑具有很好的藥物釋放響應性。其中環糊精修飾透明質酸分子式為(C₁₄H₂₁NO₁₁)₁₁₇₅(C₅₈H₉₅N₃O₄₄)₁₉₆，平均每7個透明質酸單元修飾有一個環糊精單元，二硫鍵連接的金剛烷萘酰亞胺喜樹堿前藥的分子式為C₄₄H₅₂Cl₂N₄O₇S₂，該組裝體構筑單元的結構如下：

一種刺激響應的靶向聚多糖超分子診療組裝體的制備方法，包括以下步驟：

1)將分子量為550kDa的透明質酸鈉溶于pH為7.2，濃度1mM的磷酸緩沖溶液中，再加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基硫代琥珀酰亞胺，攪拌反應30min，得到溶液A；