[發明專利]一種噻吩并吡啶衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201911072807.5
• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN112778371A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 楊成;陸華龍;劉曉鵬
• 申請（專利權）人: 華創合成制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P9/10;A61P7/02
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種噻吩并吡啶類衍生物及其制備方法和用途，本發明所述的噻吩并吡啶類衍生物具有下式(I)所示的結構，其中基團R1、R2、R3、R4、X1、X2或X3以及m、n和w如上文所定義按權利要求書中定義，本發明還包括式(I)化合物的制備方法，其藥用鹽、溶劑化合物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，含它們的藥物組合物及其作為藥物的用途，特別是用于預防或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、缺血性腦血栓、外周動脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術后的血栓形成。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及噻吩并吡啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，尤其涉及噻吩并吡啶衍生物在制備預防或治療血栓和栓塞相關疾病藥物中的用途。

背景技術

血栓疾病是由血栓引起的血管腔狹窄和閉塞并導致主要臟器發生缺血和梗塞而引發機能障礙的各種疾病。導致血栓形成的因素有血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纖溶活性低下。臨床上用于血栓治療的藥物可分為 3 類 ：抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥。抗血小板藥物兼具治療和預防的作用，是抗血栓藥物中的主要品類。抗血小板藥物是指能抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于防治心腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的藥物。目前將抗血小板藥物分為三代 ：阿司匹林為第一代，噻氯吡啶為第二代 ( 噻吩吡啶類，以二磷酸腺苷受體為靶點的一類抗血小板藥物，目前臨床上應用最為廣泛的抗血小板聚集、抗血栓藥物/ 非噻吩吡啶類 )，如氯吡格雷 / 普拉格雷，而血小板膜糖蛋 IIb/IIIa 受體拮抗劑為第三代。作為第二代噻吩吡啶類衍生物，P2Y12-ADP 受體拮抗劑氯吡格雷（clopidogrel）比噻氯吡啶有較好的安全性，阿司匹林與氯吡格雷是目前抗血小板治療的標準組合，成為抗血栓藥物治療的金標準。但兩藥合用導致出血發生率增加。

氯吡格雷和普拉格雷均為選擇性較高的 P2Y12-ADP 受體拮抗劑。ADP 在血小板的激活中，通過血小板膜上的 3 個受體與血小板結合 ：P2X1 受體，P2Y1 受體和 P2Y12受體，發揮重要作用。P2Y12 受體屬于 GPCR 家族的一員，ADP 與 P2Y12 受體結合后，Gi蛋白的兩個亞單位（αGi，βγ）暴露，αGi 亞單位通過抑制腺苷酸環化酶，使 cAMP 降低， 導致血小板糖蛋白 IIb/IIIa 復合物活化，βγ 亞單位可激活磷脂酰肌醇 3 激酶通過一 系列細胞內信號傳遞，導致血小板聚集。P2Y12-ADP受體拮抗劑通過競爭性或非競爭性地與P2Y12 受體結合，減少 ADP 的結合位點，減少血小板聚集，起到抗血栓的作用。

氯吡格雷的另一不足為日益受到關注的氯吡格雷抵抗。在臨床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance) 是一種非常普遍的現象，這種現象的發生率為 4％ -30％，在白人中發生率較低，非洲黑人中其次，而在亞洲人中，氯比格雷抵抗的發生率最高，有可能高達 55％。發生氯比格雷抵抗后，帶來的后果非常嚴重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治療過程中氯吡格雷抵抗的患者更易于發生急性和亞急性支架內血栓，血栓事件發生者的死亡率高達 15％ -45％，再次心肌梗死率高達 60％ -70％。

發 生 氯 吡 格 雷 抵 抗 的 機 制 很 復 雜，其 中 比 較 為 大 家 認 可的 機 理 為 CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由腸胃道吸收進入血液。在血液 中，85％的氯吡格雷直接由酯酶代謝成為無活性的代謝產物而排出體外，其中只有 15％的 氯吡格雷由 CytochromeP450 酶所代謝，參與這一代謝的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9， CYP1A2，CYP2B6 和 CYP2C19，形成硫內酯，然后再由 CYP3A4 酶代謝為具有抗凝血活性的代謝產物，而發揮抗凝血藥效。越來越多的研究表明，發生氯吡格雷抵抗的患者個體肝臟內 CYP450 酶系的功能較弱或缺失，從而造成氯吡格雷進入體內后無法代謝為硫內酯，再進一步代謝為活性代謝產物而發揮藥效。