[發(fā)明專利]一種噻吩并吡啶衍生物及其制備方法和用途

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• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN112778371A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊成;陸華龍;劉曉鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 華創(chuàng)合成制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P9/10;A61P7/02
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1.噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述衍生物如式(I)化合物表示：

其中：n為0～1的整數(shù)，m為0～1的整數(shù)，w為0～12的整數(shù)；

R1為氫或鹵素；

R2為氫、羥基或 C1-C10烷基 ；

R3或 R4獨(dú)立地是氫；

X1、X2、X3代表氫、堿金屬、氨基酸、膽堿、葡甲胺。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的化合物，其特征在于所述化合物包括立體異構(gòu)體、水合物、氘代物、溶劑化物、晶型、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽，包括下列化合物：

。

3.一種權(quán)利要求1和2所述的式I所示的化合物的制備方法，所述制備方法包括：(a)將式A所示的化合物與式B所示的化合物在在惰性氣體存在下、無溶劑或有機(jī)溶劑A中反應(yīng)，形成式C所示的化合物；

(b)將步驟(a)形成的式C所示的化合物用溶劑B進(jìn)行水解，以形成式D所示的化合物；

(c)將步驟(b)得到的式D所示的化合物與縮合劑、磷酸鹽、催化劑在溶劑C中反應(yīng)，式（I）所示的化合物；

其中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、X1、X2或X3以及 m 、n和w如上文所定義。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述惰性氣體選自氮?dú)?、氦氣和氬氣的一種或多種，優(yōu)選為氮?dú)饣驓鍤猓?/p>

在步驟(a)中，所述有機(jī)溶劑A選自芳香烴類、鹵代烴類、腈類、酮類、醚類、三乙胺、二乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、N，N-二異丙基乙基胺和酯類中的一種或多種，優(yōu)選為乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、丙酮、三乙胺、1-甲基咪唑、吡啶或氯仿；

在步驟(b)中，所述溶劑B選自水、堿性水溶液和有機(jī)溶劑水溶液中的一種或多種；

所述堿性水溶液優(yōu)選為氫氧化鈉水溶液、氨水、氫氧化鉀水溶液、碳酸氫鈉水溶液或碳酸鈉水溶液，所述有機(jī)溶劑水溶液選為二氯甲烷水溶液、乙腈水溶液、四氫呋喃水溶液或丙酮水溶液；

在步驟(c)中，所述溶劑C選自水、芳香烴類、鹵代烴類、腈類、酮類、醇類、醚類、酯類、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一種或多種；優(yōu)選選自水、乙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和丁酮中的一種或多種；

在步驟(c)中，所述縮合劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺、對甲基苯磺酰氯中的一種或多種；

在步驟(d)中，所述磷酸鹽選自磷酸三乙胺鹽、磷酸二氫鉀、磷酸二氫銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二銨、多聚磷酸、焦磷酸三乙胺鹽中的一種或多種；

在步驟(c)中，所述催化劑選自三苯基膦、2,2'-二硫二吡啶、氯化錳、氯化鋅、硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣中的一種或幾種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述反應(yīng)溫度為-10℃～25℃，優(yōu)選為-5℃～10℃；

在步驟(b)中，所述水解溫度為-20℃～100℃；

在步驟(c)中，所述反應(yīng)溫度為-10℃～40℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，在步驟(a)中，所述式A所示的化合物與所述式B所示的化合物之間的摩爾比為1：1.0～20.0，優(yōu)選為1:2.25～10.0；

在步驟(c)中，所述式D所示的化合物與縮合劑之間的摩爾比為1:1～10，優(yōu)選為1：4；

在步驟(c)中，所述式E所示的化合物與磷酸鹽之間的摩爾比為1:1～10，優(yōu)選為1：2～4；

在步驟(c)中，所述式E所示的化合物與催化劑之間的摩爾比為1:1～10，優(yōu)選為1：2～4。

7.權(quán)利要求1中所述的化合物在在制備血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。

8.一種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1中所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的輔料；所述藥物組合物為片劑、栓劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、口服溶液劑、小容量注射液、注射用凍干粉針或大輸液；所述藥學(xué)上可接受的輔料選自以下中的一種或多種：pH調(diào)節(jié)劑、稀釋劑、崩解劑、懸浮劑、賦性劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、矯味劑、甜味劑、抗氧化劑、防腐劑、包裹劑和色素。