[發明專利]一種重組腺病毒緩釋制劑、制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201911069414.9
• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN110960484A
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 馬丁;盧運萍;王世宣;周劍鋒;李震中
• 申請（專利權）人: 深圳市天達康基因工程有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K48/00;A61K38/45;A61K47/02;A61K47/26;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 北京君有知識產權代理事務所(普通合伙) 11630
• 代理人: 夏娟娟

本發明涉及一種重組腺病毒緩釋制劑、制備方法及其應用。該緩釋制劑包含腺病毒抗腫瘤基因藥物，以及緩釋保護劑；所述的抗腫瘤基因藥物為條件復制性腺病毒上轉導了單純皰疹病毒胸苷激酶的基因藥物；所述的緩釋保護劑包含海藻酸鈉、氯化鈣、乳糖、甘露醇、右旋糖酐的至少一種。該腺病毒緩釋制劑更加穩定，解決了傳統腺病毒液體制劑保存易失活的難題，延長了腺病毒制劑的保存時間，且在原位惡性黑色素瘤小鼠模型中，該腺病毒緩釋制劑能有效延長腺病毒在腫瘤微環境中的作用時間，明顯抑制腫瘤生長，且延長小鼠存活時間，其療效明顯優于液體制劑。

技術領域

本發明涉及腺病毒制劑領域，具體而言，涉及一種重組腺病毒緩釋制劑、制備方法及其 在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

基因治療(gene therapy)是指將外源基因導入靶細胞，以糾正或補償因基因缺陷或基 因表達異常引起的疾病。基因治療技術創新和臨床試驗在近幾年如雨后春筍般涌現，且世 界各國對基因治療領域的資助也持續增加。多項基因治療項目相繼在美國、歐盟、中國等 國家獲得批準上市。截止到2017年4月，全球在clinical trial網站上登記了2463項基因治 療臨床試驗方案，其中進入Ⅱ/Ⅲ期的基因治療臨床試驗方案近500項，共有7個基因治療 產品在美國、歐盟、中國等國家上市。

作為基因治療載體，溶瘤病毒治療惡性腫瘤發展前景良好。近年來，跨國藥企－安進、 輝瑞、阿斯利康等紛紛布局溶瘤病毒項目。我國基因治療研究及臨床試驗與世界發達國家幾 乎同期起步，以腫瘤為主攻方向。我國有近20個針對惡性腫瘤的基因治療產品進入了臨床試 驗。在眾多溶瘤病毒療法的載體中，重組腺病毒載體是應用最為廣泛的，其臨床可行性和安 全性已獲公認，腺病毒基因治療載體具有以下突出的生物學優勢和臨床應用優勢：1、感染譜 廣，對多種組織源性的細胞，無論是處于分裂期還是靜止期的細胞，均能有效攻擊，因此， 抗癌譜廣；2、腺病毒進入細胞后，不整合到宿主染色體，無突變、致癌的危險性，臨床應用 安全，使用后僅產生類似感冒樣癥狀，無造血功能和免疫功能抑制；3、臨床應用方便，可通 過腔隙(腹腔、胸腔、顱腔)給藥、局部或瘤體內直接注射(一點或多點)以及介入治療等 途徑應用；4、經靜脈或局部應用僅產生輕微的炎癥反應，副作用輕微；5、臨床級數量的腺 病毒易于生產、純化。基于以上的優勢，越來越多的腺病毒載體被構建產生，并顯示出良好 的臨床應用前景。

雖然腺病毒相較于其他各種基因治療載體表現出明顯的優勢，國內外現有的腺病毒治療 載體也逐步取得了一些突破性的進展，但仍然有一些不可規避的缺點限制了腺病毒的廣泛應 用。現有的腺病毒載體藥物在配制過程中主要采用傳統配方的液體注射劑的形式，腺病毒在 液體制劑中長期保存的穩定性較差容易失活，在2-8℃條件下，保存期只有6-12個月，因此 大多數腺病毒制劑需要在-20℃甚至-80℃長期保存，在腺病毒制劑生產、運輸以及使用過程 中，如果操作不當，腺病毒制劑保存環境溫度升高，常常導致腺病毒制劑效力下降；另外， 病毒進入生物體內僅能持續表達兩周，如果想要維持腫瘤部位一定的腺病毒濃度，兩周之后， 需要注射下一個療程，這種沖擊療法引起的毒副作用及費用昂貴等問題也限制著其廣泛的臨 床應用，給病人造成了沉重的負擔。

國內外現有的腺病毒基因治療制劑雖有明顯的改進，并取得突破性進展，但均無法解決 上述技術問題，鑒于此，特提出本發明。

發明內容

基于以上技術背景和重大的醫療需求，本發明涉及一種新的Ad5基因治療緩釋保護劑、 制備方法及其在制備抗腫瘤基因藥物中的應用，通過本發明獲得的腺病毒緩釋保護劑具有穩 定性強、有效期長、腫瘤局部長期特異性大量表達外源性治療蛋白、強大的腫瘤特異性旁觀 者效應等明顯的優勢，并具有高度的治療指數，可以解決目前腫瘤治療技術和實踐中關鍵的 不足之處。

因此，本發明克服現有技術中存在的不足，提供一種腺病毒緩釋制劑，其制備方法及在 制備抗腫瘤基因藥物中的應用。

為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：