[發明專利]對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201911068701.8
• 申請日: 2019-11-05
• 公開（公告）號: CN110790769B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發明（設計）人: 鄧莉平;羅蒙強;杜奎;李琰;任小榮;席眉揚;吳春雷;沈潤溥
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10;A61P35/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

1.一種對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物，其特征在于，所述對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物化學結構式如下：

其中：Ar=4-CH₃C₆H₄-。

2.一種如權利要求1所述的對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基-1-基) -4-吡唑甲醛的合成：將21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶劑中，再將25mmol氫氧化鉀加入，常溫25℃下超聲半小時，減壓旋蒸乙醇后加入40mL DMSO，將15mmol 5-氯-1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超聲2h, TLC檢測待原料反應完后，將混合物倒入200mL冰水中，析出淡黃色固體，抽濾；固體物質烘干后，乙醇-水重結晶得化合物1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基-1-基) -4-吡唑甲醛；

（2）1-苯基-3-甲基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛腙的合成：取22 mmol的苯肼加入盛有10 mL四氫呋喃的燒瓶中，沸水浴回流攪拌至溶解，然后緩慢滴加入20 mL溶有20mmol1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三唑基-1-基) -4-吡唑甲醛的無水乙醇溶液，繼續沸水浴回流攪拌1 h，滴加10滴濃鹽酸，直至淡黃色沉淀出現；連續沸水浴回流攪拌5h，停止水浴，加人20 mL蒸餾水攪拌，淡黃色沉淀顏色變深，抽濾得黃紅色針狀產物；用無水乙醚沖洗多次，真空干燥得產物1-苯基-3-甲基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛腙；

（3） 1-苯基-3-甲基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛腙的合成： 50mL 1,2-二氯乙烷和30mL異丙醇中加入1-苯基-3-甲基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛腙，磁力攪拌使其完全溶解，然后冰鹽浴至 -12℃，分三次加入次氯酸叔丁酯，劇烈攪拌2h，在此期間，注意控制溫度在-5℃以下，得到淡蘭色透明液體；將產物轉入圓底燒瓶，減壓50℃溫度下蒸干溶劑，得到淡黃色油狀物；再加入少量石油醚，加熱混溶，有大量黃色固體析出，減壓抽濾，得到1-苯基-3-甲基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛腙；

（4）5-(4-甲基亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4（5H）-酮的合成：將10 mmol 1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4（5H）-酮與10 mmol4-甲基苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL40%NaOH 水溶液，80 ℃攪拌3小時，然后用布氏漏斗過濾分離，濾餅水洗后用乙醇重結晶純化，過濾烘干得到產物5-(4-甲基亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4（5H）-酮；

（5） 在20mL乙醇中加入5-(4-甲基亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4（5H）-酮和1-苯基-3-甲基-5-（1，2，4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛腙，用恒壓滴液漏斗滴加吡啶0.5mL和乙醇10mL的混合液至上述溶液中，滴畢后繼續常溫攪拌2小時，TLC跟蹤反應，待反應完全后過濾，濾液減壓濃縮，硅膠柱層析，洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚,得到最終產物。

3.如權利要求2所述的對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中1-苯基-3-甲基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛腙與次氯酸叔丁酯物質的量之比為5:8。

4.如權利要求2所述的對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中1-苯基-3-甲基-5-（1,2，4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟與5-(4-甲基亞芐基)-1-苯基-6,7-二氫-1H-吲唑-4（5H）-酮物質的量之比為3:2。

5.如權利要求2所述的對甲基苯基取代含吡唑結構的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物的制備方法，其特征在于：所述步驟（5）中洗脫劑中

=1:8。