[發明專利]一種抗腫瘤類藥物替加氟的制備方法

在審

• 申請號: 201911066895.8
• 申請日: 2019-11-04
• 公開（公告）號: CN112759579A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 費凡;朱安國;張乃華
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學的技術領域，具體涉及一種抗腫瘤類藥物替加氟的制備方法。本發明制備替加氟的方法包括：以5?氟尿嘧啶為原料與4?羰基丁酸在催化劑作用下“一鍋法”得替加氟。整個工藝過程中間體不需要分離直接進行下一步反應，原料簡單易得、操作簡便、反應條件溫和、對環境也不會造成污染，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學的技術領域，具體涉及一種抗腫瘤類藥物替加氟的制備方法。

背景技術

本發明涉及的化合物是替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化學名：1-(四氫-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶的前體藥物，對多數實體瘤有抑制作用，結構式如下：

替加氟是5-氟尿嘧啶的一種衍生物，由前蘇聯的希勒(Hiller)于1967年首次合成，并于1974年在日本上市，我國于1979年由山東濟南制藥廠研制成功。替加氟的抗癌譜及療效與5-氟尿嘧啶相似，當替加氟口服進入體內后，首先在肝臟P₄₅₀活化酶的催化下轉變成5-氟尿嘧啶，之后除10％左右進入腸道并在乳清酸核糖轉移酶(ORTC)催化下發生磷酸化外，其余90％左右在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-氟尿嘧啶的途徑轉變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個活性產物，在體內能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質的生物合成，從而產生抗癌作用，其化療指數為5-氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為5-氟尿嘧啶的1/4～1/7。與5-氟尿嘧啶不同，替加氟為脂溶性，口服吸收好，能夠在血液中長時間保持較高濃度，容易通過血腦屏障，所以替加氟被廣泛地應用到癌癥患者的化療中。臨床主要用于治療消化道腫瘤，如胃癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，國內上市的制劑劑型主要有注射液和口服制劑。

中國專利申請CN103159746A及美國專利US4174446公開了一種工業化生產替加氟的方法，是通過5-氟尿嘧啶與2,3-二氫呋喃在增加添加劑(如Lewis酸，有機質子酸，胺鹽等)的條件下，于150～180℃的高溫及高壓下反應所得，但該方法反應時間較長，需要加熱加壓，對設備有較高的要求，并且收率偏低；此外由于2,3-二氫呋喃價格較高，使得該工藝生產成本較高。

另一種合成替加氟的策略則是采用對兩個起始原料分別進行預衍生化處理的方法。目前已知的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞鹽或銀鹽(英國專利BP1168391)，2,4-雙(烷基硅基)-5-氟尿嘧啶(日本專利JP-53-135989，美國專利US4024143A，中國專利申請CN106397416B等)，2,4-雙(三烷基錫基)-5-氟尿嘧啶(德國專利DE2648239，日本專利JP-53-137973)作為提供5-氟尿嘧啶部分的反應物。如上所述的制備工藝中均在一定程度上存在基團保護反應操作復雜、條件苛刻等技術難點或技術缺陷，如分別用保護基團對2,4-位羰基取代后參與的反應中，由于位阻的影響在一定程度上減少了3-位基團參與反應引入的雜質。此外在應用5-氟尿嘧啶的汞鹽時，會對環境造成嚴重的污染，同時對于操作者也會引起一定的毒害作用。

作為提供四氫呋喃部分的反應物，使用2-氯四氫呋喃(日本專利JP-49-10510，JP-51-8282，JP-53-12518等)，2-烷氧基四氫呋喃(日本專利JP-49-127981，JP-52-118479等)，2-酰氧基四氫呋喃(日本專利JP-50-50383，JP-53-7688，Chem.Pharm.Bull.,31(11)3827-3877.等)的方法均被報道過，但是這些方法得到的收率和純度都很低；有的化合物的化學穩定性較低，特別是2-氯四氫呋喃是特別不穩定的化合物，并且反應需要在-60～10℃的低溫條件下進行，使得反應操作也極不方便。此外，日本專利JP-53-119881報道了一種使用四氫呋喃在硫光氣作用下，作為提供四氫呋喃基部分的反應物，但由于該條件下的替加氟的轉化率較低，需要使用具有強烈毒性的硫光氣，并且反應中能夠生成具有腐蝕性的氯化氫氣體，使得該方法很難適應工業化生產。