[發明專利]包括吉西他濱前藥的制劑

在審

• 申請號: 201911065790.0
• 申請日: 2015-06-25
• 公開（公告）號: CN110882268A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 休·格里菲斯;戈登·肯諾溫
• 申請（專利權）人: 努卡那有限公司
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;周瑞

本發明涉及吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯的藥物制劑，其是公知的腫瘤藥物吉西他濱的單磷酸酯衍生物。特別地，本發明涉及包含極性非質子溶劑，優選二甲基乙酰胺(DMA)的制劑。包含這些溶劑的制劑提供吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?磷酸酯的治療上有效的治療。本發明還涉及使用所述制劑的方法和包含所述制劑的試劑盒。

本申請是國際申請日為2015年6月25日，中國國家申請號為201580034742.9，發明名稱為“包括吉西他濱前藥的制劑”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及是公認的抗腫瘤藥物吉西他濱的單磷酸酯衍生物的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(化學名：2'-脫氧-2',2'-二氟-D-胞苷-5'-O-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)的藥物制劑。特別地，本發明涉及包含極性非質子溶劑，優選二甲基乙酰胺(DMA)的制劑。包含這些溶劑的制劑提供治療有效量的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。本發明的制劑可以在施用前稀釋到所需的濃度。

背景技術

吉西他濱(1；商品名)是一種有效的核苷類似物，目前已被證實可治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌，并廣泛用于治療各種其它癌癥，包括膀胱癌、膽道癌、結腸直腸癌和淋巴瘤。

吉西他濱的臨床效果受到多種固有耐藥機制和獲得性耐藥機制的限制。細胞水平的耐藥取決于三個參數：(i)激活成磷酸化基團所必需的脫氧胞苷激酶的下調；(ii)核苷轉運體特別是通過癌細胞攝取所需的hENT1的降低的表達，和(iii)催化酶尤其是降解吉西他濱的胞苷脫氨酶的上調。

WO2005/012327描述了吉西他濱的一系列磷酸酯衍生物和相關的核苷藥物分子。其中吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-1031；2)被認為是特別有效的化合物。這些化合物似乎避免了很多限制吉西他濱的效果的固有耐藥機制和獲得性耐藥機制(‘Application of ProTide Tech否logy to Gemcitabine:A Successful Approachto Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent(NUC-1031)in Clinical Development’；Slusarczyk et all；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。

遺憾的是，NUC-1031非常親脂，因此難溶于水(通過計算：<0.1mg/mL)，此外，可電離基團嘧啶氮和酚羥基的計算所得的pKa值在適于腸胃外施用的pH范圍之外。無論鹽含量和pH值如何，它基本不溶于水，這對以足以實現有效治療的高劑量遞送化合物的臨床可接受方法的發展產生嚴重影響。有時，可以實現如NUC-1031般親脂的藥物分子的遞送，但其疼痛水平于患者來說難以接受。

NUC-1031以在磷酸酯中心差向異構的兩種非對映異構體的混合物存在：

(S)-差向異構體

(R)-差向異構體

本發明的某些實施方案旨在提供遞送有效劑量的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的藥物制劑。

本發明的某些實施方案旨在提供吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的穩定藥物制劑。對于靜脈內施用，合適的輸注制劑通常應在大于30分鐘，并達到48小時內穩定。特別說明的是，對于靜脈內施用，制劑的穩定包括對吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的沉淀和吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的降解兩方面穩定。

本發明的某些實施方案旨在提供靜脈內遞送有效劑量的吉西他濱-[苯基(苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯的藥物制劑。