[發(fā)明專利]一種藥物中間體及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911064865.3
• 申請日: 2019-11-04
• 公開（公告）號: CN112759542B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈鋼;吳圣曦;羅文卿;杜會靜;郭林華;廖春江;李卉;李倩;葉天怡;黃建軍;孫飛行;黃麗華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/49
• 分類號: C07D209/49;C07C237/24;C07C231/12
• 代理公司: 上海衡方知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真

本發(fā)設(shè)計(jì)了一種藥物中間體III，其結(jié)構(gòu)式如下所示：及其利用此中間體III應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸米那普侖中間體及利用此中間體制備鹽酸米那普侖的方法。

背景技術(shù)

鹽酸米那普侖于1997年上市，該產(chǎn)品是由法國皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司研制，是目前精神科比較常用的新型抗抑郁劑，此外該藥還可用于疲勞、疼痛、肌纖維痛等疾病的治療。米那普侖是一種5-羥色胺和去甲上腺素再攝取抑制劑。

鹽酸米那普侖化學(xué)名為2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

相關(guān)數(shù)據(jù)表明目前抑郁癥人群越來越多，抗抑郁藥越來越受到大家的關(guān)注，也有一些相關(guān)的研究報(bào)道出現(xiàn)。文獻(xiàn)Heterocyclic Letters,6(3),471-477；2016公開了一種鹽酸米那普侖的制備方法，具體路線如下：

此路線用到了疊氮化鈉來引入疊氮基，疊氮化物在工業(yè)生產(chǎn)中存在安全隱患，且此路線工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

另專利EP200638公開了一種制備鹽酸米那普侖的方法，具體路線如下：

此方法使用了高溫DMF和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽開環(huán)，溫度高，收率低。

另文獻(xiàn)Adv.Synth.Catal.2001,5,343報(bào)道了一種合成鹽酸米那普侖的方法，具體如下：

這種方法使用了價(jià)格更加高的鋰金屬配合物作為催化劑，而且使用了疊氮化鈉，Pd/C催化劑，整個路線成本高，也存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種新的制備鹽酸米那普侖的方法，其利用化合物III(結(jié)構(gòu)式如下)經(jīng)堿反應(yīng)、肼解、成鹽得到鹽酸米那普侖。

本發(fā)明一方面涉及鹽酸米那普侖中間體III，其結(jié)構(gòu)式如下所示，

本發(fā)明另一方面涉及制備鹽酸米那普侖中間體III的方法，其利用化合物II

與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)得到化合物III。

優(yōu)選地，其反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃或DMF；優(yōu)選為DMF。

優(yōu)選地，鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽與化合物II的摩爾比為鉀鹽：化合物II＝(0.9-1.5)：1，優(yōu)選為(1-1.1)：1。

優(yōu)選地，化合物II與鄰苯二甲酰亞銨鉀鹽的反應(yīng)溫度為20℃～120℃，優(yōu)選為50℃～100℃，更優(yōu)選為80℃～90℃。

其中，所述化合物II由化合物I與酰氯類化合物反應(yīng)得到，其中化合物I的結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中，優(yōu)選地，化合物I與酰氯類化合物反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為甲醇；所述酰氯類化合物為甲磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯或氯化亞砜，優(yōu)選為氯化亞砜。

本發(fā)明的另一方面涉及鹽酸米那普侖的制備方法，其包括步驟：中間體III

與二乙胺縮合反應(yīng)制得化合物IV

優(yōu)選地，其縮合反應(yīng)在堿性條件下反應(yīng)；所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺，優(yōu)選地為氨基鈉、氫氧化鈉、N,N-二異丙基乙胺，更優(yōu)選地為氨基鈉。