[發明專利]異鳥嘌呤核苷中間體、其制備方法、異鳥嘌呤核苷化合物、其制備方法和其下游產品

有效

• 申請號: 201911064715.2
• 申請日: 2019-11-04
• 公開（公告）號: CN110759957B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 孫波;姚峰
• 申請（專利權）人: 上海兆維科技發展有限公司;上海兆維生物工程有限公司
• 主分類號: C07H19/167
• 分類號: C07H19/167;C07H1/00
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 陳秋夢

本發明涉及藥物合成技術領域，具體而言，涉及異鳥嘌呤核苷中間體、其制備方法、異鳥嘌呤核苷化合物、其制備方法和其下游產品。一種異鳥嘌呤核苷中間體，其包括如式(1)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型物和其互變異構體中的至少一種，其中，R為直鏈烷烴基團。通過該異鳥嘌呤核苷中間體使得最終的異鳥嘌呤核苷化合物具有良好的脂溶性能夠大量進入細胞，提升細胞攝取率，提升該化合物的生物利用度，同時，使得該化合物抗酶降解效果好，提升該化合物的治療效果。該中間體的制備方法極大程度降低了異構體的生成，較大地提高了轉化率以及降低了中間體的純化難度，便于規模化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體而言，涉及異鳥嘌呤核苷中間體、其制備方法、異鳥嘌呤核苷化合物、其制備方法和其下游產品。

背景技術

近年，隨著基因組創藥的發展，反義寡核苷酸藥物被急速開發，究其原因在于其較傳統藥物來講具有以下幾點優勢：1)特異性較強。一個15聚體的反義寡核苷酸含有30-45氫鍵，而低分子的傳統藥物(200-600u)與靶點一般只形成1-4個鍵；2)信息量較大。遺傳信息從DNA-RNA-蛋白質，用互補寡核苷酸阻斷某種蛋白的合成是很準確的；3)反義藥物以核酸為靶點，與蛋白質作為靶點比較，更易合理設計新藥物。由于作用于遺傳信息傳遞的上游，所需藥量較低，副作用可能較少。

隨著技術研究的推進，對反義藥物的研究正興盛起來。國內已有數家科研單位正在開展反義藥物的研究，并已有若干反義寡核苷酸產品處在臨床前試驗階段，但是現有的反義化合物脂溶性較差，不能良好的進入細胞，不能被攝取，繼而導致其生物利用度低，同時，現有的反義化合物抗酶降解效果差，也進一步導致反義化合物的治療效果降低。特別是合成反義化合物中間體時，其轉換率低，且合成得到的中間體純化難度大，進一步降低了中間體的收率，繼而導致最終產物反義化合物的收率也低。

鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供異鳥嘌呤核苷中間體、其制備方法、異鳥嘌呤核苷化合物、其制備方法和其下游產品。本發明提供的異鳥嘌呤核苷中間體脂溶性較好，使得最終形成的異鳥嘌呤核苷化合物也具有良好的脂溶性，抗酶降解效果好，同時，該異鳥嘌呤核苷中間體的制備方法極大低降低了異構體的生成，較大地提高了轉化率以及降低了中間體的純化難度，便于規模化生產。

本發明是這樣實現的：

第一方面，本發明實施例提供一種異鳥嘌呤核苷中間體，其包括如式(1)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物、其多晶型物和其互變異構體中的至少一種，

其中，R為直鏈烷烴基團。

在可選的實施方式中，R為未取代的直鏈烷烴基團，優選為C的個數≥8的未取代的直鏈烷烴基團，更優選為十二烷烴基團、十四烷烴基團及十六烷烴基團中的任意一種。

在可選的實施方式中，異鳥嘌呤核苷中間體選自以下化合物中的任意一種：

第二方面，本發明實施例提供如前述實施方式任一項的異鳥嘌呤核苷中間體的制備方法，包括：將2,6-二-氨基-嘌呤核苷與鹵代烷烴進行取代反應后形成式(1)所示化合物。

在可選的實施方式中，異鳥嘌呤核苷中間體的制備包括：將2,6-二-氨基-嘌呤核苷與氫氧化物反應形成活性中間體，而后再與鹵代烷烴進行反應形成式(1)所示化合物；

優選地，氫氧化物的用量為2,6-二-氨基-嘌呤核苷的1-1.5摩爾當量；

優選地，氫氧化物包括氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種，優選為氫氧化鉀；

優選地，活性中間體的制備包括：將2,6-二-氨基-嘌呤核苷與有機溶劑混合，而后將混合液的溫度控制在40-100℃之間，再在保護氣體氛圍下，與氫氧化物反應1-3小時形成活性中間體；