[發明專利]一種阿托西班的制備方法

在審

• 申請號: 201911063433.0
• 申請日: 2019-10-31
• 公開（公告）號: CN110759972A
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 董華建;郭德文;文永均
• 申請（專利權）人: 成都圣諾生物制藥有限公司
• 主分類號: C07K7/16
• 分類號: C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種阿托西班的制備方法，方法中采用了特殊的保護氨基酸片段：Mpr(R)?D?Tyr(Et)，提高了規模化制備中產品的純度和收率。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種阿托西班的制備方法。

背景技術

阿托西班(Atosiban)一種合成的肽類物質，可在受體水平對人催產素產生競爭性抑制作用。大鼠和豚鼠的動物試驗結果顯示本品與催產素受體結合后可降低子宮的收縮頻率和張力，抑制子宮收縮。本品也與加壓素受體結合抑制加壓素的作用。

阿托西班具有以下的結構：

有關阿托西班的制備方法，目前國內現有技術的一般做法為Fmoc固相合成法，采用氨基樹脂為開始的載體樹脂，依次接入保護氨基酸，所得阿托西班碘氧化后裂解，獲得阿托西班。但是，上述現有工藝在粗肽純度方面以及總收率方面都存在不足。

此外，在本產品結構中有D-Tyr(Et)，由于Fmoc-D-Tyr(Et)在接肽過程中容易發生消旋反應，產生[Tyr(Et)²]-阿托西班雜質，該雜質與阿托西班自身的極性相近，通過純化很難完全去掉，從而影響了產品質量。

發明內容

本發明提供一種阿托西班的制備方法，目的制備高純度的阿托西班，為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

本發明提供了一種阿托西班的制備方法，包括：采用氨基樹脂為起始樹脂，固相合成阿托西班線性肽樹脂，阿托西班線性肽樹脂酸解后獲得阿托西班線性肽，阿托西班線性肽采用醋酸溶液溶解，然后攪拌下滴加碘至完全環化，獲得阿托西班粗品，阿托西班粗品純化后獲得純品。

其中阿托西班多樹脂的合成過程中除了使用其他常規的保護氨基酸，同時使用了以下特殊保護氨基酸片段Mpr(R)-D-Tyr(Et)。

阿托西班樹脂為：

Mpr(R)-D-Tyr(Et)-Ile-Thr(tBu)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Orn(Boc)-Gly-氨基樹脂

上述阿托西班的制備方法中，所述的氨基樹脂，其氨基取代值為0.3～1.5mmol/g樹脂，優選的取代值為0.5～1.0mmol/g樹脂。

上述阿托西班的制備方法中，所述氨基樹脂為Rink MBHA樹脂、Rink Amide樹脂或Rink Amide AM樹脂中的一種，優選為Rink Amide MBHA樹脂。

上述阿托西班的制備方法中，所述的Fmoc-保護氨基酸或保護氨基酸片段的用量為所投料樹脂總摩爾數的1.2～6倍；優選為2.5～3.5倍。

作為本發明優選的方案，上述阿托西班樹脂經酸解同時脫去樹脂及側鏈保護基，得到阿托西班素線性肽粗品。

進一步地，所述阿托西班樹脂酸解時采用的酸解劑為三氟醋酸(TFA)、1，2-乙二硫醇(EDT)和水混合溶劑，混合溶劑的配比為：TFA的比列為80-95％(V/V)，EDT的比例為1～10％(V/V)，余量為水。優選的配比TFA為89-91％、EDT 4-6％、余量為水。最優的，配比為90％、EDT 5％、余量為水。

所述酸解劑用量為每克阿托西班樹脂需要4～15ml酸解劑，優選的，每克阿托西班樹脂需要9～11ml酸解劑。使用酸解劑裂解的時間為室溫條件下1～5小時，優選的為2小時。

進一步的，阿托西班線性肽粗品用醋酸溶解，過濾后用氧化劑氧化環化，得到阿托西班粗品溶液。醋酸的體積百分比濃度為20～40％，優選為30％。氧化劑為碘、H₂O₂或DMSO，優選為碘。氧化劑采用滴定方式加入，到氧化終點時停止加入。