[發(fā)明專利]一種鹽酸氟桂利嗪晶型B及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911062158.0
• 申請日: 2019-11-02
• 公開（公告）號: CN110713470B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王冠;孫詳彧;姜凱;姚巖;王超;徐西坤
• 申請（專利權(quán)）人: 迪嘉藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D295/073
• 分類號: C07D295/073
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種鹽酸氟桂利嗪的新晶型及其制備方法，屬于藥物結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種鹽酸氟桂利嗪晶型B，其X?射線粉末衍射圖在2θ±0.2°具有以下特征峰：6.35、6.55、8.76、12.76、13.07、13.83、14.17、14.36、14.67、14.93、15.60、15.78、16.64、17.18、17.56、18.19、18.45、18.90、19.05、19.65、19.84處有特征吸收峰。本發(fā)明提供了一種性能穩(wěn)定的鹽酸氟桂利嗪新晶型及其制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸氟桂利嗪晶型B及其制備方法，屬于藥物結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸氟桂利嗪（Flunarizine Hydrochloride）是由比利時Janssen公司開發(fā)的用于治療腦血供不足、椎動脈缺血、腦血栓、耳鳴、腦暈、偏頭痛和癲癇等病癥的二苯基哌嗪類衍生物。該藥最早在歐洲的一些國家于20世紀(jì)80年代初上市， 1989年在我國上市。鹽酸氟桂利嗪為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，無味。其化學(xué)名稱為：（E）-1-[雙（4-氟苯基）甲基]-4-（2-丙烯基-3-苯基）-哌嗪二鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示。

鹽酸氟桂利嗪在甲醇或乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在水中極微溶解，在苯中幾乎不溶。現(xiàn)有市售鹽酸氟桂利嗪引濕性較強(qiáng)，極易吸附空氣中的水分發(fā)生吸潮現(xiàn)象，影響制劑制備過程中的精準(zhǔn)投料，且在存儲過程中往往需要特殊的包裝材料才能保證其質(zhì)量的穩(wěn)定。

藥物的理化性質(zhì)的變化一般可通過改變化合物的成鹽基團(tuán)或其晶體結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)。Janssen公司為了解決鹽酸氟桂利嗪引濕性的問題，做了大量的研究工作，其中在專利US2080200474中披露采用富馬酸、苯甲酸代替鹽酸氟桂利嗪中的鹽酸基團(tuán)，將獲得引濕性均符合要求的富馬酸氟桂利嗪和苯甲酸氟桂利嗪。雖然改變成鹽基團(tuán)的方式解決了引濕性問題，但藥物化合物也發(fā)生了變化，其有效性、毒理性、穩(wěn)定性等必然與鹽酸氟桂利嗪存在差異，不僅臨床療效難以保證，甚至需要重新進(jìn)行毒理性及臨床學(xué)試驗，風(fēng)險大，成本高，耗時長，至今仍未見其作為改良藥物上市。

藥物多晶型現(xiàn)象的研究是制藥領(lǐng)域的前沿課題。藥物的不同晶型存在內(nèi)在結(jié)構(gòu)的差異，可能具有不同的理化性質(zhì)，如溶解度、溶出速率等，影響藥物的生物利用度，不同晶型還可能具有不同的機(jī)械性能，如流動性、可壓性等，影響藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。此外，藥物新晶型的發(fā)現(xiàn)可以延長藥物專利的生命周期并設(shè)置技術(shù)壁壘，對于固態(tài)藥物開發(fā)具有重要的意義。與改變藥物結(jié)構(gòu)相比，改變化合物的晶型明顯更加實用、安全、經(jīng)濟(jì)。

目前常見的晶型改變方法有溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、固態(tài)研磨轉(zhuǎn)晶、溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶等等，其中溶液結(jié)晶以其易于操作，設(shè)備要求低等優(yōu)勢，在工業(yè)應(yīng)用中最為常見。在溶液結(jié)晶過程中，溶液的過飽和度控制是溶液結(jié)晶的最重要因素，通過對過飽和度的進(jìn)行精準(zhǔn)控制，不僅可以改變藥物不同晶型在結(jié)晶過程的動力學(xué)、熱力學(xué)的優(yōu)先級，進(jìn)而實現(xiàn)不穩(wěn)定晶型、亞穩(wěn)定晶型、穩(wěn)定晶型的定向誘導(dǎo)，最終達(dá)到特定晶型制備的目的。對于最簡單的溶液結(jié)晶方式——冷卻結(jié)晶，控制降溫速度是控制過飽和度最重要的技術(shù)手段。何時降溫、降溫區(qū)間多寬以及降溫速度多大等降溫參數(shù)都需要經(jīng)過大量的高精度實驗設(shè)計與驗證才能獲取。因此，若想要獲得新的晶型，不僅要對已有晶型進(jìn)行深入研究，還需要對藥物在不同溶劑中的介穩(wěn)區(qū)信息深入了解，才能選擇目標(biāo)晶型正確的體系和降溫參數(shù)。相反，若結(jié)晶體系和降溫參數(shù)控制不佳，則極易產(chǎn)生混晶現(xiàn)象甚至完全轉(zhuǎn)晶為其他晶型。此外，晶種也是溶液結(jié)晶的重要因素之一，晶種對后續(xù)晶體的產(chǎn)生起誘導(dǎo)作用，控制好晶種晶型更易定向獲得對應(yīng)晶型的產(chǎn)品。

目前，市面上的鹽酸氟桂利嗪產(chǎn)品其X-射線衍射圖譜如附圖1所示，其在2θ±0.2°具有以下特征峰：6.63、7.17、7.47、11.55、12.12、12.98、13.26、14.17、14.40、14.64、14.81、15.47、16.24、16.68、17.42、18.04、19.00、19.79等處有特征吸收峰，其熔點在歐洲藥典中標(biāo)示約為208℃。為便于描述，我們將之稱為鹽酸氟桂利嗪晶型A。