[發明專利]一種具有骨靶向性的藥物載體及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201911047436.5
• 申請日: 2019-10-30
• 公開（公告）號: CN110755638A
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 陳星羽;孫彤;翁杰
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K47/62;A61K31/496;A61K31/546;A61K31/635;A61K31/505;A61K31/407;A61P19/10;A61P35/00;A61P35/04;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 51228 成都君合集專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 何巍

本發明公開了一種具有骨靶向性的藥物載體，包括作為包載藥物主體的β?環糊精、作為靶標具有骨靶向性的天冬氨酸六肽；天冬氨酸六肽通過柔性鏈與β?環糊精連接。其制備方法包括：1）將β?CD溶于PBS后，氬氣除氧保護30min，將柔性鏈滴加入β?CD溶液中，室溫攪拌1小時后，將D6溶液滴加至上述溶液后室溫攪拌過夜，收集產物后透析3天后冷凍干燥成固體粉末。該藥物載體能夠載入難以包載的疏水性抑菌小分子藥物，并具有骨靶向性，可以將其制備成具有骨靶向性的藥物，該藥物能夠提高疏水性抑菌小分子藥物的親水性，充分發揮疏水性抑菌小分子藥物的抗菌性能，對骨感染等骨性疾病進行高效精準的治療。

技術領域

本發明涉及靶向藥物載體技術領域，具體是指一種具有骨靶向性的藥物載體及其制備方法與應用。

背景技術

骨病的發病率日益升高，受到人們的高度重視，骨骼疾病主要有骨質疏松癥、畸形性骨炎、骨轉移瘤、原發性和繼發性骨腫瘤、骨關節炎等。骨組織主要成分是羥基磷灰石。人體中大部分的鈣存在于骨骼中，含量約占鈣總量的99％。因此，骨組織具有生物學上的特殊性，如流血量低、密度大、滲透性差，這給臨床用藥帶來很大的難度。傳統的給藥方式，藥物很難按理想狀態達到病變部位，療效低、不良反應大是治療骨病藥物普遍存在的缺點。要解決這一問題，可以研制骨靶向性藥物載體，使一些副作用大，能夠治療骨疾病的藥物能夠直接到達病變部位發揮藥效。

現有的能夠治療骨疾病的小分子疏水抗菌藥物，如諾氟沙星等，在骨性疾病的治療時，口服抗菌藥物，藥物起效慢且引起全身血藥濃度過高等一系列問題，尤其是在進行手術時對傷口直接用藥會導致藥物會隨體液運輸到全身或代謝過快等，這類藥物雖然可以對很多骨疾病有很好的治療效果，如骨感染，但是由于其具有疏水的特性，很難將其應用在骨疾病的治療中，因此需要一種能夠提高該類疏水小分子藥物的溶解度，并將其準確運輸到骨病變部位，進行骨病治療的骨靶向性藥物載體。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能夠提高該類疏水小分子藥物的溶解度，并將其準確運輸到骨病變部位，進行骨病治療的具有骨靶向性的藥物載體。

本發明另一個目的在于提供上述具有骨靶向性藥物載體的制備方法。

本發明通過下述技術方案實現：一種具有骨靶向性的藥物載體，具體化學結構見下式：

根據上式化合物結構可知：本藥物載體(β-CD-mPEG-D6)選擇β-環糊精(β-CD)作為包載藥物的主體，天冬氨酸六肽(D6)作為靶標，具體結構為β-環糊精通過聚乙二醇(PEG)連接有一個天冬氨酸六肽(D6)。

β-環糊精是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產生的β-環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，通常含有6～12個D-吡喃葡萄糖單元。β-環糊精分子具有略呈錐形的中空圓筒立體環狀結構，在其空洞結構中，外側上端(較大開口端)由C2和C3的仲羥基構成，下端(較小開口端)由C6的伯羥基構成，具有親水性，而空腔內由于受到C-H鍵的屏蔽作用形成了疏水區。其疏水性空洞內可嵌入各種有機化合物，形成包接復合物，并改變被包絡物的物理和化學性質。

天冬氨酸寡肽作為骨靶向的靶標已應用于多種骨疾病藥物的研究。并以天冬氨酸六肽、天冬氨酸七肽、天冬氨酸八肽為靶標，結合藥物指的靶向藥物，并分別經HA吸附是吸納、體外藥動學及藥效學實驗進行測試，最終以天冬氨酸六肽為骨靶標取得了最優的結果，達到了骨靶向目標。

傳統以天冬氨酸六肽為靶標，均是直接將天冬氨酸六肽直接與藥物結合，對藥物進行直接的改性，使得藥物具有骨靶向性，但是有很大的局限性，一方面，不是所有的藥物均能夠與天冬氨酸藥物結合，形成穩定的骨靶向藥物，另一方面，與天冬氨酸六肽結合的藥物制備過程可能較為復雜，合成的產物無法控制，產生較多副產物，難以去除雜質，獲得純度較高純度的成品靶向藥物，無法用于工業生產。