[發(fā)明專利]一種阿加曲班降解雜質(zhì)及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911041796.4
• 申請(qǐng)日: 2019-10-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110818688A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-02-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衛(wèi)鋒;王磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京沃邦醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

本發(fā)明涉及一種阿加曲班降解雜質(zhì)及其制備方法，所述雜質(zhì)為(2R,4R)?4?甲基?1?[N’?((R,S)?3?甲基?1,2,3,4?四氫?8?喹啉磺酰基?L?瓜氨酰基]?2?哌啶甲酸，其制備方法包括，以L?瓜氨酸作為原料，與2R,4R?哌啶甲酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，再與3?甲基?8?喹啉磺酰氯在有機(jī)堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到中間體2；中間體2在鈀碳的催化下加氫還原，進(jìn)一步在堿水醇溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，進(jìn)過(guò)柱純化得到。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥用途的化合物及其制備方法，特別涉及抗凝血藥物阿加曲班的降解雜質(zhì)化合物I的制備，應(yīng)用以及檢測(cè)。

背景技術(shù)

阿加曲班(Argatroban)分子結(jié)構(gòu)式如下式所示：

化學(xué)名稱為(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉)磺酰基]-L-精氨酸]-2-哌啶甲酸，分子式為C₂₃H₃₆N₆O₅S，相對(duì)分子質(zhì)量為508.63，CAS 登記號(hào)為74863-84-6，阿加曲班是由日本三菱制藥株式會(huì)社最早研發(fā)的一種新型凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在2000年批準(zhǔn)了SmuhKline Beecham 和Texas Bitechnology的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病一血小板減少癥及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)病人的治療。2003年3月5日在美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)第28屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì)上公布的多中心二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的療效安全性顯著。2011年5月10日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)己批準(zhǔn)阿加曲班注射液——即用型產(chǎn)品用于預(yù)防或治療血栓，適用人群為肝素引起的血小板減少癥患者。阿加曲班注射液也作為抗凝藥用于合并肝素引起的血小板減少癥或高危的經(jīng)皮冠脈介入患者。

在已報(bào)道的文獻(xiàn)中，阿加曲班的主要合成路線分為兩種：

1.以N-硝基-L-BOC-精氨酸為起始原料，與(2R,4R)-哌啶甲酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，再脫除BOC保護(hù)基；與3-甲基-8-喹啉磺酰氯反應(yīng)進(jìn)行縮合反應(yīng)，再經(jīng)水解、高壓氫化得到阿加曲班成品。其路線圖如下式所示：

2.以N-硝基-L-精氨酸先與3-甲基-8-喹啉磺酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后在三氯氧磷的作用下與(2R,4R)-哌啶甲酸乙酯進(jìn)行縮合，再經(jīng)過(guò)乙酯水解及高壓氫化反應(yīng)最終得到阿加曲班成品，其合成路線圖如下式所示：

雜質(zhì)是藥品的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在整個(gè)化學(xué)藥研發(fā)流程中屬于重點(diǎn)研究對(duì)象。其中降解雜質(zhì)指的是原料藥和制劑在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)，某些工藝雜質(zhì)同時(shí)也有可能是降解雜質(zhì)。

在阿加曲班日本藥品說(shuō)明書(shū)中的Interview Form文件(簡(jiǎn)稱IF文件)中公開(kāi)了阿加曲班的一個(gè)堿降解雜質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：

本發(fā)明人根據(jù)現(xiàn)有合成技術(shù)得到了阿加曲班原料藥樣品，通過(guò)對(duì)阿加曲班進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其在酸、堿條件下均不穩(wěn)定，其溶液在紫外照射下也很容易發(fā)生降解。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在阿加曲班原料藥樣品中還有一個(gè)含量較低的新的降解雜質(zhì)，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)對(duì)堿破壞溶液進(jìn)行LC-MS檢測(cè)，檢測(cè)到其分子量為509，隨后對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行濃縮后，進(jìn)行高壓制備分離純化得到少量該目標(biāo)產(chǎn)物的樣品，經(jīng)過(guò)H-NMR圖譜的解析，綜合質(zhì)譜信號(hào)，分析判斷該產(chǎn)物為一種新結(jié)構(gòu)的化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

工藝雜質(zhì)是原料藥和制劑質(zhì)量研究的關(guān)鍵因素之一。為更好的進(jìn)行阿加曲班質(zhì)量研究，非常有必要得到相應(yīng)雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品，以便對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的檢測(cè)，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍內(nèi)，從而提高和控制阿加曲班的質(zhì)量及安全性。