[發(fā)明專利]一種硝酸甘油的高通量透皮給藥系統(tǒng)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911040995.3
• 申請日: 2019-10-30
• 公開（公告）號: CN112807291A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 全丹毅
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇集萃新型藥物制劑技術(shù)研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K47/32;A61K47/04;A61K47/34;A61K31/21;A61K31/045;A61P9/04;A61P9/10
• 代理公司: 南京樂羽知行專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32326
• 代理人: 朱磊

本發(fā)明涉及一種透皮給藥系統(tǒng)，控制以至少40 μg/cm²/hr，優(yōu)選更高的透皮速率，進行硝酸甘油的透皮輸送，用于治療如心絞痛和充血性心力衰竭，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。一種硝酸甘油高通量透皮給藥系統(tǒng)，其能夠在完整的人皮膚上以高達40 μg/cm²/ hr以上，并優(yōu)選在50?150 μg/cm² /hr范圍內(nèi)的速率輸送硝酸甘油。另外乙醇作為硝酸甘油的滲透促進劑，是以250?500 μg/cm²/ hr的速率進行輸送的。由乙烯乙酸乙烯酯材料形成的控釋膜對藥物和滲透促進劑的輸送速率進行控制，該材料中乙酸乙烯酯含量大于11％，優(yōu)選在12?18％之間。該系統(tǒng)適用于治療心絞痛和充血性心力衰竭。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種透皮給藥系統(tǒng)，控制以至少40 μg/cm²/hr，優(yōu)選更高的透皮速率，進行硝酸甘油的透皮輸送，用于治療如心絞痛和充血性心力衰竭，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

長期以來，硝酸甘油（NG）被認(rèn)為是一種血管擴張劑，可用于治療心絞痛和充血性心力衰竭。NG最初研究的是口服或口腔給藥，近期研究的是透皮給藥。NG藥物透皮給藥可以通過凝膠或軟膏方式，如Nitrobid?軟膏施用于皮膚，該NG透皮給藥系統(tǒng)，以大約0.5到0.625 mg/cm²/24 hrs平均速率向體內(nèi)輸送NG，約相當(dāng)于20 到 26 μg/cm²/hr。另一個系統(tǒng)，已在歐洲獲批的Deponit，則以大約15μg/cm²/hr的速率輸送NG。

盡管批準(zhǔn)的產(chǎn)品已被患者廣泛接受，但從這些系統(tǒng)中輸送的NG每日總劑量不足以達到治療充血性心力衰竭或心絞痛中難治病例所需的更大劑量。為了獲得大于40mg的所需日劑量，必須同時使用多個現(xiàn)有的系統(tǒng)，或者開發(fā)出給藥面積顯著增加的系統(tǒng)，但這兩種方法都不被患者所接受。盡管美國專利4,191,015和3,742,951已經(jīng)提出了通過增加滲透促進劑用量來提高NG的透皮速率，以及美國專利4,262,003中公開了一種控制滲透促進劑的傳遞來調(diào)節(jié)藥物輸送的方法，但我們并不就此得到能將NG在體內(nèi)的透皮速率準(zhǔn)確地控制在至少40 μg/cm²/hr，優(yōu)選在50-150 μg/cm²/hr的NG透皮系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物透皮輸送系統(tǒng)，其能夠通過完整的皮膚控制以至少40μg/ cm2/ hr的體內(nèi)透皮速率來輸送硝酸甘油，且持續(xù)時間至少約16小時，優(yōu)選24小時甚至更多。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種適用于治療心絞痛的硝酸甘油藥物透皮輸送系統(tǒng)。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種適用于治療充血性心力衰竭的硝酸甘油藥物透皮輸送系統(tǒng)。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種硝酸甘油和其皮膚滲透促進劑共同給藥的硝酸甘油透皮輸送系統(tǒng)。

NG通量主要由輸送系統(tǒng)來控制，為了使NG在體內(nèi)透過量能達到本發(fā)明所需的每日NG劑量。NG輸送系統(tǒng)必須滿足以下特定的條件。

如本文所用，藥物在穩(wěn)態(tài)輸送期間若透過皮膚的速率變化不超過約±20％，則認(rèn)為其是基本恒定的。穩(wěn)態(tài)輸送期間定義為總輸送時間中的以下部分：（a）在初始期之后，初始期的特征是開始時對皮膚的滲透速率很高；（b）直至藥物儲庫中NG濃度降低至儲庫的熱力學(xué)活性到1以下，或終止給藥（以先到者為準(zhǔn)）。

如本文所用，以下情況認(rèn)為透皮輸送系統(tǒng)中藥物透過速率是受系統(tǒng)控制的：

由于正常人皮膚對NG的固有透過速率Jskin在約10-50μg/ cm²/hr范圍內(nèi)，平均約為40μg/cm²/hr，因此很明顯除非在系統(tǒng)整個輸送期間內(nèi)皮膚對硝酸甘油的有效滲透率顯著增加，否則受系統(tǒng)控制的輸送系統(tǒng)無法實現(xiàn)本文預(yù)期的在體內(nèi)藥物透過量。