[發明專利]一種磺胺多辛環合物中間體的高效制備方法

有效

• 申請號: 201911040610.3
• 申請日: 2019-10-30
• 公開（公告）號: CN110642794B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 李濤;徐盛杰
• 申請（專利權）人: 江蘇金申醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/60
• 分類號: C07D239/60
• 代理公司: 蘇州市小巨人知識產權代理事務所(普通合伙) 32415
• 代理人: 凌立

本發明公開了一種磺胺多辛環合物中間體的高效制備方法，磺胺多辛環合物中間體為5?甲氧基?4,6?二羥基嘧啶二鈉，通過環合反應得到，然后基于5?甲氧基?4,6?二羥基嘧啶二鈉通過氯化反應得到磺胺多辛，環合反應包括如下操作步驟：S1)、將甲醇鈉溶液、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯同時添加于雙錐回轉真空反應釜內的反應內腔混合；S2)、翻轉雙錐回轉真空反應釜，反應內腔的溫度得到升高并穩定保持在50?70℃，同時在翻轉協同作用下，環合反應充分進行，得到5?甲氧基?4,6?二羥基嘧啶二鈉，同時通過真空泵將作為氨氣和甲醇蒸汽回收；本發明可以明顯提高磺胺多辛環合物中間體的制備效率，同時還可以穩定提高磺胺多辛環合物中間體的收率。

技術領域

本發明屬于磺胺類抗菌藥物制備技術領域，具體涉及一種磺胺多辛環合物中間體的高效制備方法。

背景技術

磺胺多辛也稱周效磺胺、磺胺鄰二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6二甲氧基嘧啶，為白色或類白色結晶性粉末，味微苦、無臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無機酸中，屬于磺胺類抗菌藥物?；前范嘈辆哂携熜чL和毒性低的特點，可以治療一般的炎癥，如上呼吸道感染扁導體炎、菌痢腸炎和皮膚感染等，并且與其他藥配伍對治療肺結核、淋巴結核等具有一定的療效，亦能治療瘧疾。此外還可作為風濕性病的預防用藥。

本申請人多年來一直專注于高純磺胺多辛的制備，其中，在2011年9月23日提出了CN201110285789.6的專利申請，具體提出了新的制備路線，包括環合反應和氯化反應，其中環合反應為：先向反應鍋中投入甲醇鈉溶液，接著依次加入甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，保溫，回收甲醇，冷卻結晶，離心甩干，出料烘干，得到5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉；氯化反應為：先將氧氯化磷投入反應釜中加熱，再將5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉加入到反應釜中反應，減壓回收氧氯化磷至料干，冷卻，加入三氯乙烯攪拌均勻后引入水解鍋水解，待靜置分層后收集三氯乙烯層，中和反應，控制pH值，洗滌，分去水層，回收三氯乙烯，放出結晶，得到5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶有助于避免在環合反應中由母液套用而引起的產物粘性增大造成雜質被包裹而難以分離、不易結晶并且干燥困難而藉以保障產品純度，有利于防止在酸性環境下對設備產生嚴重腐蝕而藉以保護設備并延長設備的使用壽命，有益于消除在氯化反應中使用N-N-二甲苯胺催化劑而藉以避免損及操作者身體以及損及環境并且還藉以顯著改善產品質量的磺胺多辛的制備方法。然而該方法制備得到的磺胺多辛純度僅在維持在99.5％的純度。

隨著本申請人的持續專注研究，希望對磺胺多辛的純度進行了進一步研究開發。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種磺胺多辛環合物中間體的高效制備方法，可以明顯提高磺胺多辛環合物中間體的制備效率，同時還可以穩定提高磺胺多辛環合物中間體的收率。

本發明采用的技術方案如下：

一種磺胺多辛環合物中間體的高效制備方法，所述磺胺多辛環合物中間體為5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉，通過環合反應得到，然后基于所述5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉通過氯化反應得到磺胺多辛，所述環合反應包括如下操作步驟：

S1)、將甲醇鈉溶液、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯同時添加于所述雙錐回轉真空反應釜內的反應內腔混合；

S2)、翻轉所述雙錐回轉真空反應釜，反應內腔的溫度得到升高并穩定保持在50-70℃，同時在翻轉協同作用下，環合反應充分進行，得到5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉，同時通過真空泵將作為氨氣和甲醇蒸汽回收。

優選地，在步驟S2)完成后進入步驟S3)：出料加水冷卻結晶，冷卻溫度范圍在5-25℃，離心甩干，在真空狀態下烘干，得到5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉。

優選地，在步驟S2)完成后進入步驟S3’)：在環合反應結束后，將所述雙錐回轉裝置的夾層溫度控制在80-100℃，對所述5-甲氧基-4,6-二羥基嘧啶二鈉進行干燥。