[發明專利]一種替格瑞洛中間體氧化物雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201911038577.0
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN110684019B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 楊麗芳;王雪姣;袁紅波;金秉德;鄒斌彬
• 申請（專利權）人: 株洲千金藥業股份有限公司;湖南千金湘江藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 馮振寧

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種替格瑞洛中間體氧化物雜質的制備方法。所述方法主要有成環、取代、脫異丙叉基等4個步驟，采用較為容易獲得的化合物I、化合物II作為原料，結合堿性催化劑等試劑進行合成反應，進一步限定堿性催化劑和溫度，所得產物轉化率、收率顯著提高，目標產物不需要采用柱層析純化也能95％以上的純度，操作簡單，適合大規模產業化生產替格瑞洛中間體氧化物雜質化合物VII，有利于合成替格瑞洛過程中對該雜質的檢測監控。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域。更具體地，涉及一種替格瑞洛中間體氧化物雜質的制備方法。

背景技術

替格瑞洛是由美國阿斯利康公司研發的一種新型的具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞上的P2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有顯著的抑制作用，口服使用后起效迅速，能有效改善極性冠心病患者的癥狀。并且，替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進行抗凝治療后再進行手術治療的患者尤為適用。與類似藥物氯吡格雷相比，替格瑞洛可以顯著降低血管原因導致的死亡、心肌梗死或腦卒中的發生率，從而降低血栓性心血管事件的發生。

目前，替格瑞洛的主流合成路線為：

在上述合成路線化合物TG-1制備TG-2的過程中，添加的亞硝酸類化合物具有強氧化性，可能會使硫醚化合物被氧化，生成亞砜或砜類化合物雜質，雜質存在于終產品中，影響替格瑞洛原料藥的純度，需要在合成替格瑞洛過程中對雜質進行檢測監控，從而控制替格瑞洛原料藥的質量。雜質化合物VII是替格瑞洛合成過程中產生的氧化雜質中的一種，在替格瑞洛的合成過程中含量非常低，難以分離，且現有技術尚無針對雜質化合物VII的合成方法，難以獲得大量的、高純度的化合物VII，缺少相應的對照品，在合成替格瑞洛過程中難以對該雜質進行檢測。

因此，迫切需要提供一種收率高、純度好的替格瑞洛中間體氧化雜質化合物VII的制備方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有技術缺少替格瑞洛中間體氧化雜質化合物VII合成方法，缺少高純度化合物VII對照品的不足，提供一種新的替格瑞洛中間體氧化雜質化合物VII的制備方法。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

一種替格瑞洛中間體氧化物雜質的制備方法，反應路線如下：

具體包括以下步驟：

S1.將化合物I、化合物II、堿性催化劑溶于極性質子類有機溶劑中，攪拌5～15min，40～70℃回流反應6～10h，后處理、分離，得化合物III；

S2.于反應瓶中加入步驟S1.所得化合物III、三氯氧磷，0～24℃下緩慢滴加N,N-二異丙基乙胺，反應4～5h，后處理、分離，得化合物IV；

S3.將步驟S2所得化合物IV加入二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中，0～5℃攪拌5～15min，反應5～8h，后處理、分離，得化合物V；

S4.將步驟S3.所得化合物V、化合物VI溶于質子類有機溶劑中，邊攪拌邊加入三乙胺，反應8～12h，后處理、分離，得化合物VII。

其中，步驟S1.中，所述堿性催化劑為三乙胺、堿金屬氫氧化物、水溶性碳酸鹽或醇鈉。

本發明提供了一種全新的替格瑞洛中間體氧化物雜質VII的制備方法，該制備方法S1步驟中的成環反應是取代與消除相互競爭的過程，堿性催化劑、溶劑的選擇以及溫度的控制都對成環反應都存在一定的影響，影響著化合物III的收率和純度，從而間接影響目標產物化合物VII的收率和純度。