[發明專利]免疫敏感性預測的生物標志組成物及用途、試劑盒設備存儲介質

在審

• 申請號: 201911038523.4
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN110656179A
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發明（設計）人: 王維鋒;伍歡;汪儉;張姣玲;王凱
• 申請（專利權）人: 至本醫療科技(上海)有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12M1/00;C12M1/34
• 代理公司: 31243 上海百一領御專利代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 王奎宇;馬菁平

本發明提供了一種免疫敏感性預測的生物標志組成物及用途、試劑盒設備存儲介質，其中的生物標志組成物至少包括：微衛星狀態以及B2M基因的突變狀態，其中，所述B2M基因的突變狀態包括如說明書中的表3所示的8個突變位點中的一個或多個。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，具體涉及一種免疫敏感性預測的生物標志組成物及用途、試劑盒設備存儲介質，更具體地，涉及一種對結直腸癌的對象對免疫檢查點抑制劑的敏感性進行預測的生物標志組成物相應的試劑盒以及相應的設備、系統和存儲介質。

背景技術

正常情況下，免疫系統可以識別并清除腫瘤細胞，但腫瘤細胞能夠采用不同策略使人體的免疫功能受到抑制，從而不能正常的殺傷腫瘤細胞，使腫瘤得以幸存。腫瘤免疫檢查點抑制劑治療是通過恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的治療方法。

結直腸癌(CRC)是中國最常見的惡性腫瘤之一，僅在2015年就有37.6萬新發病例和19.1萬人死亡(Chen et al.,(2016)CA Cancer J Clin 66(2):115-132)。最近出現的免疫檢查點抑制劑(ICI)療法在未經選擇的不同類型癌癥的對象中實現中等的響應率(20-25％)，但在CRC中卻沒能實現(Topalian et al.,(2012)The New England journal ofmedicine 366(26):2443-2454；Brahmer et al.,(2010)J Clin Oncol 28(19):3167-3175)。

研究發現，中等比例的CRC對象與高度微衛星不穩定性(MSI-H)相關。微衛星不穩定性主要是由于DNA錯配修復系統缺陷(dMMR)造成的重復序列中頻繁發生的插入缺失(indel)。MSI-H在II期(～20％)和III期(～12％)CRC對象中比在IV期CRC對象(～4％)中更常見(Boland et al.,(2010)Gastroenterology 138(6):2073-2087)。隨著在治療決策中使用MSI-H/dMMR作為生物標志物，CRC對象對ICI的響應比例顯著增加。由dMMR引起的TMB升高是引起顯著免疫效應的關鍵。在預先選擇的MSI-H/dMMR CRC隊列中，大約30％至50％的對象在針對多種癌癥的二線治療的使用Nivolumab的臨床試驗和使用Pembrolizumab的籃式試驗中實現研究者評估的客觀響應。最近發布的長期隨訪數據顯示，dMMR/MSI-H CRC對象的中位總生存期高于目前主流化療方案和靶向表皮生長因子受體(EGFR)或血管內皮生長因子(VEGFR)的生物制劑治療的對象(Le et al.,(2017)Science 357(6349):409-413；Overman et al.,(2017)The Lancet Oncology)。

然而，在選擇出的MSI-H/dMMR CRC對象中，仍然有大約50％或以上的對象對ICI無響應，同時一些非MSI-H/dMMR CRC對象也報道為對ICI有響應。

這些研究說明僅僅通過MSI-H/dMMR來篩選CRC對象進行ICI治療存在缺陷，并不滿足精準治療的需求，不能真正有效地避免耽誤對象寶貴的治療時間和金錢的浪費。與此同時，單抗藥昂貴的價格給對象家庭帶來了沉重的經濟負擔。如何選擇獲益人群從而提高藥物經濟學效能是當前亟待解決的問題。

發明內容

本發明提供一種生物標志組成物，用于預測結直腸癌的對象對免疫檢查點抑制劑的敏感性，其特征在于，至少包括：微衛星狀態以及B2M基因的突變狀態，其中，B2M基因的突變位點包括如表3所示的8個突變位點中的一個或多個。

本發明提供的生物標志組成物，還具有這樣的特征：其中，突變位點為能導致氨基酸為L15Ffs*41和V69Wfs*34改變的突變位點。

本發明提供的生物標志組成物，還具有這樣的特征：還包括：B2M蛋白。

本發明提供的生物標志組成物，還具有這樣的特征：還包括：POLE基因的突變狀態。