[發明專利]一種巴洛沙韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201911035245.7
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN110872225B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 王仲清;廖高鴻;寇景平;周自洪;巫錫偉;袁希;黃芳芳;羅忠華
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C63/70;C07C319/14;C07C323/56;C07C17/12;C07C25/13;C07C51/15;C07D337/12
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本發明涉及一種巴洛沙韋中間體的制備方法，屬于藥物化學領域。所述制備方法包括采用式(A)化合物作為起始物料，經過鹵代反應、格氏反應、鹵代反應、親核取代、傅克酰基化扣環等步驟得到式(G)化合物。本發明提供的制備方法具有成本低、安全、環境友好、收率高、純度高等優點，適合工業化放大生產。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種巴洛沙韋中間體的制備方法。

背景技術

流感，全稱流行性感冒，是呼吸道受傳染性極高的流感病毒的急性感染后而致的一種疾病，其癥狀包括發燒、肌痛、精神萎靡與上呼吸道癥狀等?？共《舅幙捎糜诩竟澬粤鞲械念A防與治療，但僅能嚴格地用作疫苗接種的輔助用藥，而不能替代疫苗接種。目前包括M2抑制劑(金剛胺與金剛乙胺)與神經氨酸酶抑制劑(奧司他韋與扎那米韋)等藥物用于流感的化學預防，有效率為70～90％。

巴洛沙韋(Baloxavir marboxil)是一款創新的Cap依賴型核酸內切酶抑制劑，它是由日本鹽野義制藥(Shionogi)研發，用于治療甲型流感和乙型流感的藥物。這項療法的優勢在于服用次數短，療效時間長。

其化學結構式如下：

目前對該化合物合成的方法公開較少，其中原研廠家專利TW201802097公開了一種合成巴洛沙韋中間體的方法：

該方法因為第一步用到了正丁基鋰，正丁基鋰易爆易燃，存在極大的安全隱患，且需要在超低溫下進行，對設備要求高；另外，苯硫酚在國內屬于管制品，且環境污染極大，不適合工業生產。

中國專利CN109721585公開了一種巴洛沙韋中間體的合成方式：

其中X₁和X₂分別獨立地選自氯、溴或碘。

該方案的問題：2,3-二氟-6-鹵代芐醇為起始物料，昂貴且不易得，制備成本高昂；且由于第三步反應的底物為2,3-二氟-6-鹵代芐基苯硫醚，結構復雜，可反應位點多，導致格氏反應轉化率低，收率低，從2,3-二氟-6-鹵代芐醇到7,8-二氟二苯并[b，e]噻吩-11(6H)-酮的最高總收率只有35.7％，不適合工業化放大生產。

現有技術還存在：生產過程中存在極大的安全隱患，環境污染大，生產成本高，收率低等問題，不適合工業化放生產。

因此，仍然需要研究巴洛沙韋及其中間體，以獲得具有安全、簡便、反應條件溫和、環境友好、收率高、純度高、成本低，適合于工業化放大生產的制備方法。

發明內容

發明概述

為解決上述制備巴洛沙韋過程中存在的安全隱患大，環境污染大，生產成本高，收率低，不適合工業化放生產等問題，本發明提出一種制備巴洛沙韋中間體的方法，包括式(D)化合物的制備方法和式(F)化合物的制備方法。

發明詳述

本發明提出一種制備巴洛沙韋中間體的方法，包括式(D)化合物的制備方法和式(F)化合物的制備方法。

(一)本發明提供了一種式(D)化合物的制備方法，包括以下步驟：

式(C)化合物在自由基引發劑的存在下，在反應溶劑中與鹵化劑反應生成式(D)化合物，

其中，R選自溴、氯或碘。

在一些實施例中，所述自由基引發劑選自過氧化苯甲酰、過氧化月桂酰、異丙苯過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化叔戊酸叔丁基酯、過氧化甲乙酮、過氧化環己酮、過氧化二碳酸二異丙酯、過氧化二碳酸二環己酯；偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈中的至少一種。