[發明專利]針對NOTCH通路蛋白的SRM/MRM分析

在審

• 申請號: 201911032319.1
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN111122686A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 托德·哈姆布拉夫;法比奧拉·切基;S·施瓦茲;K·斯科特
• 申請（專利權）人: 愛科譜迅病理研究公司
• 主分類號: G01N27/62
• 分類號: G01N27/62;G01N33/574
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 劉依云;喬雪微

本發明屬于癌癥治療領域，公開了一種測定福爾馬林固定組織的生物樣品中蛋白質水平的方法。具體地，本發明提供了使用質譜檢測和定量生物樣品中DLL1、DLL3、JAG1、JAG2、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4和/或DLL4蛋白的方法，其中所述生物樣品例如福爾馬林固定的石蠟包埋的組織樣品。另外，還提供了基于生物樣品中DLL1、DLL3、JAG1、JAG2、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4和/或DLL4蛋白的水平治療癌癥的方法。本發明的方法可用于為例如癌癥治療作出更好的治療決策。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2018年10月30日提交的美國臨時專利申請62/752,842的優先權，該申請通過引用將其全部納入本申請。

背景技術

Notch信號通路在一些正常組織和各種癌癥中驅動干細胞的增殖、分化、凋亡、細胞命運和維持。Notch信號通路在胚胎發育期間最活躍。Notch信號的異常激活在多種腫瘤類型中被描述，并且激活的Notch通路蛋白與癌癥進展和治療抗性相關。

DLL1(也稱為δ樣蛋白1)是δ/鋸齒蛋白家族的成員。它在造血過程中發揮著調節細胞命運決定的作用，并且可能在細胞間通訊中起作用。DLL1在許多癌癥中過表達，并且針對DLL1功能的抑制劑正在開發用于癌癥治療。因此，能夠定量腫瘤細胞中DLL1蛋白的分析方法用作癌癥治療方案的一部分是有用的，特別是，有關DLL1表達水平的信息可用于選擇特定的治療方法。

DLL3(也稱為Delta-like3)，其通常在神經發育的特定時間在胎兒腦中表達。在此期間，它通過與Notch和DLL1相互作用并將它們分別重新定向或保留至晚期內涵體/溶酶體室或高爾基體，從而阻止它們定位至細胞表面，進而抑制順式和反式Notch通路激活。此外，DLL3是幾種Notch配體之一，它們似乎是ASCL1蛋白的直接下游靶點。同時，這些觀察結果提示DLL3可能與神經內分泌表型有關，并有助于神經內分泌腫瘤發生。已經開發了許多DLL3抑制劑，并且正在測試它們用于治療神經內分泌腫瘤。DLL3蛋白的表達模式與腫瘤的鑒定和癌癥治療手段的選擇有關，包括高級別肺神經內分泌腫瘤、小細胞肺癌(SCLC)和大細胞神經內分泌癌(LCNEC)的診斷和治療。因此，能夠定量腫瘤細胞中DLL3蛋白的分析方法用作癌癥治療方案的一部分是有用的，特別是，關于DLL3表達水平的信息可用于選擇特定的治療方法。

JAG1(也稱為Jagged1)是與哺乳動物Notch信號傳導通路中的受體相互作用的細胞表面蛋白(配體)。Notch信號傳導通路是高度保守的通路，其功能是在許多器官系統中建立和調節細胞命運決定。一旦JAG1-NOTCH(受體-配體)發生相互作用，則觸發蛋白水解性裂解的級聯反應，導致下游靶基因的轉錄激活，從而啟動和促進癌癥過程。已經開發了防止JAG1和其Notch受體之間相互作用的癌癥治療劑，因此，能夠定量腫瘤細胞中的JAG1蛋白的測定方法可以用于選擇癌癥治療的方法。

JAG2(也稱為Jagged2)是與哺乳動物Notch信號傳導通路中的受體相互作用的細胞表面蛋白(配體)。JAG2最熟知的功能是與Notch2受體相互作用以激活Notch信號傳導通路，其可導致癌癥過程的起始和進展。已經開發了阻止JAG2和Notch2受體之間的相互作用的癌癥治療劑，因此，可以定量腫瘤細胞中的JAG2蛋白的測定方法可以用于選擇癌癥治療的方法。