[發明專利]倍半萜內酯氮甲基哌嗪衍生物及其鹽，及其在藥物制備中的用途

在審

• 申請號: 201911031855.X
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN112724109A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南澳萊雅生物科技有限公司
• 主分類號: C07D307/77
• 分類號: C07D307/77;C07D493/04;C07D493/10;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 長沙思創聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 43215
• 代理人: 夏興友

本發明涉及倍半萜內酯氮甲基哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽，以及它們在藥物制備中的用途，具體涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物及其在藥學上可接受的鹽，式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽和組合物在制備抗癌或輔助抗癌藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體地說，本發明涉及倍半萜內酯氮甲基哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽，以及它們在藥物制備中的用途。

背景技術

倍半萜內酯是菊科植物的特征化合物和主要藥效成分，具有顯著的生物學和藥理學活性，如抗癌、抗炎和抗痢疾作用等，是當今學者研究的熱點問題之一。例如：小白菊內酯(Parthenolide，PTL)是倍半萜內酯化合物，從中藥野生甘菊中提取，原本用來治療發熱、偏頭痛、炎癥、類風濕性關節炎等疾病。近幾年發現，小白菊內酯在多種腫瘤體內外實驗中發揮強抗癌活性作用，如乳腺癌、結腸直腸癌、肝癌、肺癌等，并且對正常細胞具有較低的毒副作用。而含笑內酯同樣具有抗乳腺癌、抗腦膠質瘤、抗風濕性關節炎等作用。一系列的藥理研究表明該類化合物的關鍵藥效團是α、β-不飽和羰基(酯)結構。但是由于常見的倍半萜內酯類化合物具有水溶性較差，生物利用率低，半衰期短等缺點。

本專利針對倍半萜內酯類化合物的上述缺點，通過和氮甲基哌嗪邁克爾加成反應、成鹽反應得到一系列倍半萜類衍生物。該類衍生物具有緩釋對應倍半萜內酯化合物的特點。

發明內容

本發明提供了一種如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的倍半萜內酯氮甲基哌嗪衍生物及其藥學上可接受的鹽，

所述的藥學上可接受的鹽是與無機酸或有機酸形成的鹽，包括氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硫酸、碳酸、硼酸、磷鉬酸、亞硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、草酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、DL-蘋果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。其中，與富馬酸形成的鹽如式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示：

所述式(I)、(II)、(III)、(IV)及其鹽可緩慢釋放相應的倍半萜內酯。

所述式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途，其中癌癥優選為白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、腸道癌、腎癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直腸結腸癌、子官頸癌、非何杰金淋巴癌、神經膠質瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲狀腺癌或卡波西肉瘤。

所述式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其鹽在制備治療癌癥的輔助藥物中的用途，其中癌癥優選為白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、腸道癌、腎癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直腸結腸癌、子官頸癌、非何杰金淋巴癌、神經膠質瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲狀腺癌或卡波西肉瘤。

一種用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其鹽和藥學上可接受的載體或其他抗癌藥物，其中癌癥優選白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大腸癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、腸道癌、腎癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直腸結腸癌、子官頸癌、非何杰金淋巴癌、神經膠質瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲狀腺癌或卡波西肉瘤。

附圖說明

圖1式(I)化合物及其富馬酸鹽(V)制備

圖2式(II)化合物及其富馬酸鹽(VI)的制備

圖3式(III)化合物及其富馬酸鹽(VII)的制備