[發明專利]一種(E)-β-單氟烷基-β,γ-不飽和酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201911031819.3
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN110627718B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 呂允賀;蒲衛亞;王薪;王曉星
• 申請（專利權）人: 安陽師范學院
• 主分類號: C07D215/40
• 分類號: C07D215/40;C07D401/12
• 代理公司: 鄭州博派知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 41137
• 代理人: 榮永輝

本發明涉及一種(E)?β?單氟烷基?β,γ?不飽和酰胺的合成方法，通過銅催化末端炔烴、2?氯乙酰胺基喹啉與2?氟丙二酸二烷基酯反應，一步合成新型(E)?β?單氟烷基?β,γ?不飽和酰胺化合物；所述(E)?β?單氟烷基?β,γ?不飽和酰胺的結構式如下：本發明方法反應步驟簡單、原料廉價易得、底物范圍寬泛，適用于工業生產，制得的(E)?β?單氟烷基?β,γ?不飽和酰胺化合物可應用于醫藥、農藥及材料領域。

技術領域

本發明屬于化學有機合成技術領域，尤其涉及一種(E)-β-單氟烷基-β,γ-不飽和酰胺的合成方法。

背景技術

含氟有機分子廣泛應用于醫藥、農用化學品和材料中，引入氟原子或氟官能團可以顯著提高其親酯性和代謝穩定性，改善生物醫藥的藥效。據統計，20％的市售醫用藥品中至少含有一個氟原子，農用化學品中含氟化合物所占的比例也高達30-40％。然而，天然產物中含氟有機化合物數量有限且結構簡單，因此，發展實用的、能有效引入氟原子或含氟官能團的方法以合成新型含氟有機物，對醫藥、農用化學品和材料的發展相當重要。

通過過渡金屬催化的氟化，三氟甲基化以及二氟烷基化反應引入氟原子或含氟官能團的方法引起了廣泛的研究興趣，同時成為合成含氟化合物的重要方法。相比較而言，過渡金屬催化的單氟烷基化反應研究較少。此外，據統計，以C-F為中心的藥物在目前市場上或臨床開發中所含氟藥物中所占比例不到1％，這主要是由于引入單氟烷基的方法研究較少且構建C-F中心存在著具大的挑戰。發明人已研究了末端炔烴通過1,1-位雙官能團化反應生成β,γ-不飽和酰胺的方法(Yunhe Lv，Weiya Pu，Lihan Shi，Org.Lett.2019,21,6034)，該研究方法最終沒有得到的含氟化合物，而在有機分子中引入氟原子能很好的改善藥物的藥理和毒理性質，本申請通過對該研究方法進行改進，在末端炔烴引入C-F鍵，使其生成β-單氟烷基-β,γ-不飽和酰胺，一類可能應用于臨床藥物或農用化學品的新型化合物，且目前為止，一步合成含C-F鍵的不飽和氟化物(E)-β-單氟烷基-β,γ-不飽和酰胺的方法尚無報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種(E)-β-單氟烷基-β,γ-不飽和酰胺的合成方法，是通過銅催化末端炔烴、2-氯乙酰胺基喹啉與2-氟丙二酸二烷基酯反應，一步合成(E)-β-單氟烷基-β,γ-不飽和酰胺化合物，合成路線如下：

本發明的合成方法具體步驟如下：

將化合物1加入到密封管中，添加溶劑，并加入化合物2和化合物3，混合均勻，之后依次加入銅催化劑與堿，用連接氮氣的玻璃導管充N₂ 2～3分鐘，充分趕出空氣，用旋塞密封管口，于80℃-100℃的條件下磁力攪拌反應1.5h。反應結束后，將體系冷卻至室溫，向反應體系中加入蒸餾水，萃取，合并有機相，減壓蒸餾除去有機相的溶劑，經硅膠柱層析得到產物。

優選地，所述化合物1為苯乙炔、4-乙炔基聯苯、2-乙炔基吡啶、3-乙炔基吡、4-乙炔基吡啶、2-乙炔基噻吩、3-乙炔基噻吩、甲基炔丙基醚、炔丙基苯基醚、2-甲基-1-丁烯-3-炔、1-己炔。

優選地，所述化合物2為2-氯乙酰胺基喹啉。

優選地，所述化合物3為2-氟丙二酸二甲基酯、2-氟丙二酸二乙基酯。

優選地，所述反應物用量為：化合物1、化合物2、化合物3的摩爾比為1.1～1.2:1:1.5～2.0。

優選地，所述銅催化劑為CuI；銅催化劑用量為10mol％。

優選地，所述堿為Cs₂CO₃；堿的用量為1.2equiv。

優選地，所述溶劑為四氫呋喃。