[發明專利]一種可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201911031379.1
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN110862434B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 卜憲章;李運之;粟慧;馮艷巧;周斌華
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K7/02;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/10;A61P35/00;A61P17/02;A61P43/00
• 代理公司: 廣州潤禾知識產權代理事務所(普通合伙) 44446
• 代理人: 張柳;楊釗霞

1.一種可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物，其特征在于，其結構如式(1)所示：

其中，n＝5,6,7。

2.根據權利要求1所述的可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物，其特征在于，所述n＝5。

3.權利要求1或2所述的可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)沙利度胺衍生物的合成：

①在反應器皿中加3-羥基鄰苯二甲酸酐1.0eq和3-氨基吡啶-2,6-二酮鹽酸鹽1.0eq，加入甲苯，攪拌均勻，然后加三乙胺1.1eq，110℃回流反應12～18h；反應完畢，冷至室溫，旋干，過硅膠柱二氯甲烷/甲醇，最后得到中間體A；

②將中間體A1.0eq溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘化鉀0.1eq和碳酸氫鉀1.5eq，最后滴加溴乙酸叔丁酯1.2eq，60℃反應3～5h，反應液用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取，保留乙酸乙酯層，旋干，過硅膠柱石油醚/乙酸乙酯，最后得到中間體B；

③中間體B1.0eq溶于三氟乙酸，室溫攪拌，反應1.5～2.5h，直接旋干得到中間體C，即沙利度胺衍生物；

(2)目標化合物的合成：

①以鄰氯-三苯甲基氯樹脂為固相支持物，3.0eq芴甲氧羰酰基保護的天冬酰胺和10.0eq的N，N-二異丙基乙胺溶于二氯甲烷后加到鄰氯-三苯甲基氯樹脂中，室溫反應1.5～2.5h，樹脂上未反應的位點用二氯甲烷/甲醇/N，N-二異丙基乙胺封閉，再用5％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脫除保護基，從谷氨酰胺開始，用芴甲氧羰酰基保護的氨基酸3.0eq，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯3.0eq，1-羥基苯并三氮唑3.0eq和N,N-二異丙基乙胺6.0eq的N,N-二甲基甲酰胺溶液重復縮合和脫保護的過程，直到最后一個氨基酸蘇氨酸合成完畢；

②Linker的連接：向結合在樹脂上的肽鏈中加入芴甲氧羰酰基保護的6-氨基己酸或者7-氨基庚酸或者8-氨基辛酸3.0eq，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯3.0eq，1-羥基苯并三氮唑3.0eq和N,N-二異丙基乙胺10eq，室溫反應1.5～2.5h，脫保護；

③目標化合物的合成：向上述樹脂中加入沙利度胺衍生物3.0eq，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯3.0eq，1-羥基苯并三氮唑3.0eq和N,N-二異丙基乙胺10eq，室溫反應1.5～2.5h，脫保護；最后加入切除液三氟乙酸/苯酚/三異丙基硅烷/水在室溫反應2.5～3.5h，收集反應液，減壓濃縮，得到粗品。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在得到粗品之后還有純化步驟：用反相高效液相色譜純化，冷凍干燥后得到純品。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，切除液三氟乙酸/苯酚/三異丙基硅烷/水的體積比為88:5:5:2。

6.權利要求1或2所述的可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物在制備腫瘤治療藥物中的應用。

7.權利要求1或2所述的可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物在制備組織纖維化疾病治療藥物中的應用。

8.權利要求1或2所述的可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物在制備皮膚瘢痕治療藥物中的應用。