[發明專利]一種可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201911031379.1
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN110862434B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 卜憲章;李運之;粟慧;馮艷巧;周斌華
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K7/02;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/10;A61P35/00;A61P17/02;A61P43/00
• 代理公司: 廣州潤禾知識產權代理事務所(普通合伙) 44446
• 代理人: 張柳;楊釗霞

本發明公開了一種可促進TGF?β1蛋白靶向降解的化合物及其制備方法與應用，所述可促進TGF?β1蛋白靶向降解的化合物首先用化學合成的方法合成沙利度胺衍生物，再用標準的Fmoc/tBu固相多肽合成方法合成目標化合物。所述可促進TGF?β1蛋白靶向降解的化合物通過直接降解TGF?β1來發揮作用，由于TGF?β1在纖維化和腫瘤發生發展中起到重要作用，該化合物理論上具有抗纖維化和抗腫瘤作用，有望成為治療癌癥、治療組織纖維化和去除皮膚瘢痕的新藥物。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，更具體地，涉及一種可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物及其制備方法與應用。

背景技術

轉化生長因子-β(TGF-β)是一種具有多效功能的分泌型細胞因子，包括調節細胞增殖和分化，調節細胞外基質的產生和血管生成，誘導細胞運動和細胞免疫(參見J.Massague,Cell,2008,134,215-230.Y.Yu and X.-H.Feng,Current Opinion in CellBiology,2019,61,56-63.)。因此，TGF-β參與許多生理和病理過程，如腫瘤發生、免疫抑制和纖維化發生(參見Y.Yue,K.Meng,Y.Pu and X.Zhang,Diabetes research and clinicalpractice,2017,133,124-130.Y.Hao,D.Baker and P.Ten Dijke,International journalof molecular sciences,2019,20.)。腫瘤細胞可以通過產生TGF-β，來產生免疫抑制環境，從而逃避了T細胞監視；此外TGF-β還可以促進免疫抑制調節T細胞(Treg)的產生和增加巨噬細胞產生免疫抑制因子IL-10的能力，促進腫瘤細胞發生免疫逃逸(Zhou Xinru,MaoYong,Zhu Jianjie,Meng Fanyi,Chen Qi,Tao Lihua,Li Rui,Fu Fengqing,Liu Cuiping,Hu Yuanjia,Wang Weipeng,Zhang Hongjian,Hua Dong,Chen Weichang,ZhangXueguang.Oncotarget,2016,7(41).)TGF-β可通過刺激腫瘤上皮-間質轉化(EMT)而表現出腫瘤促進能力，并為晚期腫瘤轉移和化療耐藥創造細胞外環境(參見D.R.Principe,J.A.Doll,J.Bauer,B.Jung,H.G.Munshi,L.Bartholin,B.Pasche,C.Lee and P.J.Grippo,Journal of the National Cancer Institute,2014,106,djt369.)。TGF-β還可以通過SMAD/非SMAD通路導致肌成纖維細胞活化，產生過多細胞外基質(ECM)和抑制ECM降解，從而誘導組織纖維化的發生(Meng Xiao-Ming,Nikolic-Paterson David J,Lan HuiYao.Nature reviews.Nephrology,2016,12(6).)因此，TGF-β在腫瘤進展和組織纖維化中起著至關重要的作用。目前TGF-β被認為是一種合適的靶點，為腫瘤和組織纖維化治療提供了新的治療策略。

目前靶向TGF-β和其信號通路的分子主要有反義分子、抗體、小分子激酶抑制劑(Y.Chen,C.Di,X.Zhang,J.Wang,F.Wang,J.F.Yan,C.Xu,J.Zhang,Q.Zhang,H.Li,H.Yangand H.Zhang,Journal of cellular physiology,2019,DOI:10.1002/jcp.29108.)，這些分子主要通過以下三種策略發揮作用：抑制TGF-β的合成；干擾TGF-β與受體的結合以及抑制TGF-β介導的下游基因轉導。雖然這些針對TGF-β的策略非常有前景，但仍存在許多挑戰，如與RNA結合的親和力、免疫相關不良事件及耐藥性等。因此，迫切需要以新機制靶向TGF-β的藥物。

發明內容

本發明旨在克服上述現有技術的至少一種不足，提供一種可促進TGF-β1蛋白靶向降解的化合物，其通過直接降解TGF-β1來發揮作用，該化合物理論上具有抗纖維化和抗腫瘤作用，有望成為治療癌癥、治療組織纖維化和去除皮膚瘢痕的新藥物。