[發明專利]一種藥物制劑體外釋放度的測定方法

在審

• 申請號: 201911029599.0
• 申請日: 2019-10-25
• 公開（公告）號: CN110736813A
• 公開（公告）日: 2020-01-31
• 發明（設計）人: 杜松;劉美鳳;金沙;黃燦中;謝春燕;曾少群
• 申請（專利權）人: 廣東嘉博制藥有限公司
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15
• 代理公司: 44202 廣州三環專利商標代理有限公司
• 代理人: 顏希文

本發明公開了一種藥物制劑體外釋放度的測定方法，其包括如下步驟：將吸附材料加入釋放介質中，然后加入待測藥物制劑，通過所述吸附材料吸附所述待測藥物制劑中溶出的游離藥物，并通過測定釋放介質中藥物的含量，計算藥物的釋放率。本發明能在藥物的釋放過程形成漏槽條件，使藥物釋放完全，保持藥物釋放濃度梯度，成功模擬了載藥乳劑在體內的釋放過程，反映乳劑的釋放本質。同時，由于吸附材料易于和乳劑分離，因此通過測定釋放介質中乳劑的藥物含量，即可計算藥物的釋放率。本發明的操作簡單，無需使用高昂儀器，對載藥乳劑產品具有通用性，容易普及，適合載藥乳劑產品的日常檢測，可用于載藥乳劑產品的處方篩選、質量控制和體內外的相關性考察。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種藥物制劑體外釋放度的測定方法。

背景技術

現代醫藥研究開發得到的活性藥物中有很大一部分是難溶性物質，如何將難溶性藥物制成水溶性液體制劑一直是藥物產品開發的挑戰。將難溶性藥物溶解于油相，進一步乳化分散制成O/W型的乳劑，即可將其制成水溶性液體制劑，用于注射、口服和局部用藥等多種給藥途徑。目前已有丙泊酚、地西泮、氟比洛芬酯和前列地爾等多個難溶性或不穩定的藥物被制成了液體注射載藥乳劑。

為了全面控制乳劑的質量，除了測定藥物及磷脂等輔料的含量之外，還需要測定粒徑、ZETA電位等多項理化參數，乳劑體外釋放過程也是一項重要的質量指標。但目前還沒有合適的乳劑體外釋放測定方法，主要有兩方面原因，一方面是由于乳劑的粒徑較小，通常在200～500nm，一般方法很難將乳劑粒子與釋放的游離藥物進行分離，另一方面是由于藥物的難溶性，在體外釋放過程中，很難達到漏槽條件。因此，乳劑藥物的體外釋放度測定一直是業界的難題。現有的一些測定方法如透析法(透析和反透析)、取樣-分離法和在線檢測法等都存在不足。傳統透析法是將乳劑放入透析袋內，再放置在一定量的介質中進行釋放。雖然透析袋是半透膜，可以分離乳劑粒子和游離藥物，但研究表明，該方法測定的釋放度遠慢于藥物在人體內的真實釋放度。這是由于乳劑放在透析袋時，僅有少量釋放介質，未達到漏槽條件，大部分藥物仍在油相粒子中，僅有很少部分藥物在透析袋內的水相中。另外，由于乳劑釋放過程的接觸面積僅為透析袋的表面積，遠小于乳劑中分散粒子的總表面積，低濃度的初始水相藥物以及小的釋放接觸面積最終導致藥物的釋放緩慢和釋放不完全。針對透析法的不足，有學者提出了改進的“反透析”方法，即將乳劑直接分散到釋放介質中，然后將多個裝有透析液的透析袋加入到釋放介質中，通過測定不同時間點透析袋內的藥物濃度，計算藥物的釋放率。該種“反透析”方法中，乳劑經過分散介質稀釋后容易形成漏槽條件，便于藥物從油相中釋放，同時乳劑粒子直接和釋放介質接觸，有充分的表面積進行擴散釋放，而釋放的游離藥物進一步向透析袋內擴散。該方法的限速速度是釋放后的藥物擴散到透析袋中過程，這個過程也需要一定時間，不適用于檢測迅速釋放的乳劑藥物。取樣-分離法的主要難點是游離藥物與乳劑粒子的分離，一般需用到如超濾法、高速離心法等較復雜的分離方式。低壓超濾法是將乳劑分散于釋放介質中，放在攪拌超濾杯中進行體外釋放。釋放過程中加壓超濾，收集濾過液即可得到分離的溶出藥物，進而測定藥物的釋放度。這個方法比較簡便，但對于丙泊酚等脂溶性較強的藥物，超濾膜對其有很強的吸附作用，會造成釋放結果的偏低。超速離心主要存在離心時間長和乳劑的完整性不能保證等技術問題，同時其所用的設備昂貴，難以普及。