[發(fā)明專利]一種大粒徑非布司他A晶的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201911018420.1
• 申請日: 2019-10-24
• 公開（公告）號: CN111004191A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設計）人: 徐有安;袁文祥;王火箭
• 申請（專利權）人: 武漢光谷亞太醫(yī)藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 吳彩鳳

1.一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，其特征在于，所述制備方法如下：在無水乙醇中加入非布司他，攪拌均勻后之后，升溫至75-85℃，回流溶解，趁熱過濾，保持濾液溫度75-85℃，加入水，加完后體系升溫至75-85℃，體系溶清后，保持體系溫度75-85℃，回流0.5-1.0小時，降溫至60-63℃，在攪拌速率150-170r/min條件下，加入非布司他A晶(粒度為20-30微米)作為晶種誘導析晶，體系析出固體，保持體系溫度60-63℃攪拌析晶若干小時，之后程序降溫至35℃后，保持體系溫度31-35℃攪拌一定時間，過濾，淋洗，干燥即得到大粒徑(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。

2.根據權利要求1所述的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，其特征在于：所述A晶種粒度為20-30微米(自制)時，60-63℃保溫3h時及30-33℃保溫1h，不容易發(fā)生轉晶，可以得到目標A晶型，而加入A晶種粒度為45-56微米時，得到的是C晶，無法得到目標晶型A。

3.根據權利要求1所述的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，其特征在于：粉碎所得A晶不可作為晶種，否則得到C晶產物。

4.根據權利要求1所述的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，其特征在于：提高保溫溫度所得晶體粒度減小，60-63℃保溫時間過長或過短，所得晶體粒度均減小，所以高溫保溫溫度優(yōu)選60-63℃，高溫保溫時間優(yōu)選3±0.25h。

5.根據權利要求1所述的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，其特征在于：當低溫保溫溫度為15-30℃時，得到C晶，而當低溫保溫溫度為30-36℃時，得到的是目標晶型A晶，故低溫保溫溫度可選30-36℃，優(yōu)選31-35℃，低溫保溫時間可選1±0.25小時。

6.根據權利要求1所述的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，其特征在于：當高溫保溫參數為60-63℃/3±0.25小時，低溫保溫參數為31-35℃/1±0.25小時，降溫程序選擇“62℃降至56℃用時0.5小時，56℃保溫0.5小時，56℃降至50℃用時0.5小時，50℃保溫0.5h，50℃降至35℃用時1小時”時，所得A晶粒度最大，故優(yōu)選該降溫程序。