[發明專利]一種大粒徑非布司他A晶的制備方法

在審

• 申請號: 201911018420.1
• 申請日: 2019-10-24
• 公開（公告）號: CN111004191A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 徐有安;袁文祥;王火箭
• 申請（專利權）人: 武漢光谷亞太醫藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京挺立專利事務所(普通合伙) 11265
• 代理人: 吳彩鳳

本發明提供一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，所述制備方法如下：在無水乙醇中加入非布司他，攪拌均勻后之后，升溫至75?85℃，回流溶解，趁熱過濾，保持濾液溫度75?85℃，加入水，加完后體系升溫至75?85℃，體系溶清后，保持體系溫度75?85℃，回流0.5?1.0小時，降溫至60?63℃，在攪拌速率150?170r/min條件下，加入非布司他A晶作為晶種誘導析晶，體系析出固體，保持體系溫度60?63℃攪拌析晶若干小時，之后程序降溫至35℃后，保持體系溫度31?35℃攪拌一定時間；本發明的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法能夠制備大粒徑的非布司他A晶，再經過粉碎及過篩而得到各種粒徑的非布司他A晶，以供制劑處方工藝的使用，從而制備出符合原研溶出曲線要求的非布司他片劑。

技術領域

本發明屬于非布司他制備領域，特別涉及一種大粒徑非布司他A晶的制備方法。

背景技術

非布司他主要成份為非布佐司他，其化學名為2-[(3-氰基-4-異丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸。為黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，適用于具有痛風癥狀的高尿酸血癥的長期治療，但是，現有的非布司他A晶的制備方法，如：一種新型非布司他晶型A及其制備方法(103588723B)，只能得到粒度較小(D50＝16-25μm)的非布司他A晶，無法經過粉碎及過篩而得到各種粒徑的非布司他A晶，適應性較低，為此，本發明提出一種大粒徑非布司他A晶的制備方法。

發明內容

為了解決現有技術存在的問題，本發明提供了一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，本發明的大粒徑非布司他A晶的制備方法能夠制備大粒徑的非布司他A晶。

為了實現上述目的，本發明是通過如下的技術方案來實現：一種大粒徑非布司他A晶的制備方法，所述制備方法如下：在無水乙醇中加入非布司他，攪拌均勻后之后，升溫至75-85℃，回流溶解，趁熱過濾，保持濾液溫度75-85℃，加入水，加完后體系升溫至75-85℃，體系溶清后，保持體系溫度75-85℃，回流0.5-1.0小時，降溫至60-63℃，在攪拌速率150-170r/min條件下，加入非布司他A晶(粒度為20-30微米)作為晶種誘導析晶，體系析出固體，保持體系溫度60-63℃攪拌析晶若干小時，之后程序降溫至35℃后，保持體系溫度31-35℃攪拌一定時間，過濾，淋洗，干燥即得到大粒徑(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶。

作為本發明的一種優選方式，所述A晶種粒度為20-30微米(自制)時，60-63℃保溫3h時及30-33℃保溫1h，不容易發生轉晶，可以得到目標A晶型，而加入A晶種粒度為45-56微米時，得到的是C晶，無法得到目標晶型A。

作為本發明的一種優選方式，粉碎所得A晶不可作為晶種，否則得到C晶產物。

作為本發明的一種優選方式，提高保溫溫度所得晶體粒度減小，60-63℃保溫時間過長或過短，所得晶體粒度均減小，所以高溫保溫溫度優選60-63℃，高溫保溫時間優選3±0.25h。

作為本發明的一種優選方式，當低溫保溫溫度為15-30℃時，得到C晶，而當低溫保溫溫度為30-36℃時，得到的是目標晶型A晶，故低溫保溫溫度可選30-36℃，優選31-35℃，低溫保溫時間可選1±0.25小時。

作為本發明的一種優選方式，當高溫保溫參數為60-63℃/3±0.25小時，低溫保溫參數為31-35℃/1±0.25小時，降溫程序選擇“62℃降至56℃用時0.5小時，56℃保溫0.5小時，56℃降至50℃用時0.5小時，50℃保溫0.5h，50℃降至35℃用時1小時”時，所得A晶粒度最大，故優選該降溫程序。

本發明的有益效果為：

1、本發明的一種大粒徑非布司他A晶的制備方法由于特定的體系和溫度條件，能夠制備大粒徑(D(0.9)＝70±10μm)的非布司他A晶，再經過粉碎及過篩而得到各種粒徑的非布司他A晶，以供制劑處方工藝的使用，從而制備出符合原研溶出曲線要求的非布司他片劑。