[發(fā)明專利]可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料的制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911016279.1
• 申請(qǐng)日: 2019-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN110787298B
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張武;李國巍;馬棟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K33/00;A61K47/34;A61K47/69;A61P31/04;A61P31/10;A61P17/02;A61K31/43;A61K31/496;A61K31/546;A61K31/65;A61K38/14
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 雷月華

本發(fā)明公開了一種可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料的制備與應(yīng)用。所述可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料以空心聚多巴胺為核，以樹枝狀聚酰胺為臂；其制備方法包括以下步驟：(1)合成中空聚多巴胺納米粒子；(2)疊氮基團(tuán)修飾的中空聚多巴胺納米粒子；(3)將步驟(2)制得的疊氮基團(tuán)修飾的中空聚多巴胺納米粒子與樹枝狀聚酰胺水溶液反應(yīng)，制得所述可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料。以中空聚多巴胺為核和樹枝狀聚酰胺為臂星型中空納米材料(h?PDA@PAMAM)可負(fù)載多種抗生素，從而極大地增加此納米中空材料多樣性，從而擴(kuò)寬其在生物材料領(lǐng)域應(yīng)用范圍。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)工程材料領(lǐng)域，具體涉及一種可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料的制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)菌感染所導(dǎo)致的疾病是致死原因之一。盡管在新型藥物的開發(fā)方面付出了極大的努力，但是細(xì)菌感染所誘發(fā)的疾病仍然對(duì)人類的健康和經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生重大的影響。近年來由于研究和診斷技術(shù)的進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)那些難治性細(xì)菌感染的病灶中大都存在著所謂細(xì)菌生物膜的感染源，它的形成和持久性對(duì)患者的健康存在著相當(dāng)大的影響，例如許多頑固性感染難以根除，抗生素治療難以起到顯著效果，并且會(huì)導(dǎo)致慢性或復(fù)發(fā)性感染。事實(shí)上，與浮游狀態(tài)下的單個(gè)細(xì)菌抵抗力相比較，生物膜狀態(tài)下的細(xì)菌抵抗力則顯著增強(qiáng)，能夠抵抗諸如大自然中的噬菌體、阿米巴原蟲、人類使用的殺菌劑和抗生素等不利因素的攻擊。這是由于在細(xì)菌數(shù)量達(dá)到一定程度生物膜形成后，生物膜內(nèi)的細(xì)菌分泌大量的粘性胞外基質(zhì)，厚厚的粘性胞外基質(zhì)如裝甲一般將細(xì)菌包裹起來，從而對(duì)不同的抗生素或抗菌劑產(chǎn)生有著令人難以置信的抵抗力。所以生物膜感染所帶來的一些列的臨床挑戰(zhàn)，包括涉及傷口愈合受損，慢性炎癥，抗生素抵抗力和傳染病傳播等，因此迫切需要一種新的治療理念和方法，能夠有效的對(duì)抗生物膜和生物膜所引起的感染。

生物膜研究人員已經(jīng)確認(rèn)大多數(shù)細(xì)菌遵循以生物膜方式生長是細(xì)菌生長周期的主要階段，細(xì)菌生長方式是通過基因的高度調(diào)控和特定表達(dá)來實(shí)現(xiàn)生物膜生長和浮游狀態(tài)生長交替轉(zhuǎn)換。近年來，生物信號(hào)分子-一氧化氮，一種雙原子自由基，被認(rèn)為是生物膜分散關(guān)鍵的調(diào)節(jié)劑，而且內(nèi)源性NO被發(fā)現(xiàn)對(duì)成熟生物膜具有誘導(dǎo)分散的作用。分子學(xué)分析認(rèn)為，NO能夠觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)二鳥苷酸(di-GMP)，從而逆向激活一系列可導(dǎo)致生物膜分散的效應(yīng)物。Nageshwar等發(fā)現(xiàn)使用低濃度，安全無毒副作用的NO供體材料能夠誘導(dǎo)生物膜細(xì)菌恢復(fù)到對(duì)抗生素或抗菌制劑敏感的范圍(Chem.Commun.,2013,49,4791-4793)。此外，最近的一次報(bào)道中，Louise等通過使用在特定條件下釋放NO氣體的供體材料，可以有效地清除動(dòng)物感染模型的細(xì)菌而對(duì)宿主并未有太多傷害(Infection and Immunity p.2705–2713)。因此所有的這些綜合結(jié)果揭開了抗生物膜策略即使用低濃度的NO供體化合物聯(lián)合抗生素根除細(xì)菌生物膜感染。

然而，單一的NO供體在生物學(xué)應(yīng)用上表現(xiàn)出抗菌效果較弱，殺菌效果不明顯，特別是針對(duì)日益嚴(yán)重的細(xì)菌生物膜現(xiàn)象，這極大的限制了任何潛在的應(yīng)用。為了克服這些問題，NO供體材料與多種抗菌手段相結(jié)合(例如抗菌藥物)，從而實(shí)現(xiàn)NO對(duì)細(xì)菌生物膜形成過程這一動(dòng)態(tài)過程的有效抑制和成型后的生物膜的消散從而顯著提高了抗菌藥物的殺菌效果等要求。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，本發(fā)明的首要目的在于提供一種可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料，即以空心聚多巴胺為核和樹枝狀聚酰胺為臂的星型中空納米材料(h-PDA@PAMAM)。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料的制備方法。

本發(fā)明的再一目的在于提供上述可同時(shí)負(fù)載NO和抗生素用于協(xié)同抗菌的星型中空納米材料的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種以空心聚多巴胺為核和樹枝狀聚酰胺為臂可同時(shí)釋放一氧化氮(NO)和抗生素哌拉西林(PRL)星型空心納米粒子(h-PDA@PAMAM/PRL/NONOate)。