[發(fā)明專利]一種篩選用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的化合物的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911000415.8
• 申請日: 2019-10-21
• 公開（公告）號: CN112763718A
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魯伯塤;費義艷;丁滪;黨永軍
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;A61K31/404;A61K31/4178;A61K31/37;A61K31/517;A61P25/28;A61P25/14
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376
• 代理人: 楊勝軍

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，并具體涉及一種篩選用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的化合物的方法，其包括測定所述候選化合物調(diào)節(jié)(1)polyQ異常擴增蛋白或其含有polyQ部分的片段與(2)LC3B蛋白或其同源物或它們的片段之間的結(jié)合的能力，并且選擇正向調(diào)節(jié)所述結(jié)合的化合物。本發(fā)明還提供通過本發(fā)明的方法獲得的化合物或其藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途，或者在制備用于檢測被認(rèn)為患有或易患polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的受試者的診斷試劑或試劑盒中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，并且具體地涉及一種篩選或鑒定用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的化合物的方法以及由該方法獲得的化合物和用途。

背景技術(shù)

許多疾病是由細(xì)胞或組織內(nèi)出現(xiàn)特定的蛋白或特定蛋白水平的水平過高引起的，其中一些影響疾病的特定蛋白的活性未知，因而針對這樣的疾病，常見的治療策略為控制蛋白水平。目前一些用于控制蛋白水平的方法例如RNAi或CRIPSR等生物工具在體內(nèi)的遞送困難，因此，一種可行的治療策略是通過低分子量化合物(簡稱化合物)來控制影響疾病的蛋白的水平。通過蛋白裂解靶向嵌合體(PROTAC)技術(shù)增強疾病蛋白的泛素化并將其靶向蛋白酶體降解途徑是一種新興方法，但這種方法依賴于某些E3連接酶，這些連接酶可能不存在于疾病細(xì)胞中。并且，蛋白酶體的蛋白降解能力有限，對某些大型疾病蛋白或聚集體降解效率較低。

神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative Disorder)是指中樞神經(jīng)元不正常死亡引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致的疾病，迄今為止沒有可以減緩其發(fā)展進(jìn)程的根本性治療方法。以其中最常見的亨廷頓病(HD)為例，這是一種單基因遺傳的疾病，患者的四號染色體所含基因HTT的exon1外顯子的CAG重復(fù)區(qū)域變異導(dǎo)致合成的變異蛋白(mHTT)的谷氨酰胺重復(fù)區(qū)域(polyQ)擴增。mHTT易被剪切、聚集并產(chǎn)生毒性，最終導(dǎo)致特定神經(jīng)元功能障礙和死亡。目前通過低分子量化合物控制mHTT水平的方法缺乏特異性，可能造成副作用，并且是非等位選擇性的，無法區(qū)分mHTT與野生型HTT蛋白(wtHTT)，會導(dǎo)致具有重要生物學(xué)功能的wtHTT水平降低。

因此，本領(lǐng)域亟需有效的篩選或鑒定方法，以獲得能夠用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

在一方面，本發(fā)明提供一種篩選或鑒定用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的化合物的方法，包括

(I)：使候選化合物與待測體系接觸，所述待測體系包含

(1)polyQ異常擴增蛋白或其含有polyQ部分的片段，和

(2)LC3B蛋白或其同源物或它們的片段；和

(II)：測定所述候選化合物調(diào)節(jié)(1)polyQ異常擴增蛋白或其含有polyQ部分的片段與(2)LC3B蛋白或其同源物或它們的片段之間的結(jié)合的能力，并且選擇正向調(diào)節(jié)所述結(jié)合的化合物。

在另一方面，本發(fā)明提供通過本發(fā)明的方法獲得的化合物或其藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途，或者在制備用于檢測被認(rèn)為患有或易患polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的受試者的診斷試劑或試劑盒中的用途。

在又一方面，本發(fā)明提供正向調(diào)節(jié)(1)polyQ異常擴增蛋白或其含有polyQ部分的片段與(2)LC3B蛋白或其同源物或它們的片段之間的結(jié)合的化合物或其藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防polyQ相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。

附圖說明

圖1.在同時存在全長HTT和LC3B的體系中檢測化合物的親和活性。

圖2.化合物對Hdh^Q140/Q7小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元HTT水平的影響。