[發(fā)明專利]瑞舒伐他汀鈣及其中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910997404.5
• 申請(qǐng)日: 2019-10-21
• 公開（公告）號(hào): CN110642790B
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳雨;楊桂芝;傅麗;陳麗姣;袁洪波;呂建紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東理工職業(yè)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42;C07D403/06;C07D405/14
• 代理公司: 廣東品安律師事務(wù)所 44420
• 代理人: 劉井

本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀鈣及其中間體的制備方法，合成路線引入了一種具有Evans輔基結(jié)構(gòu)的新化合物作為關(guān)鍵中間體，采用JULIA成烯，使E/Z選擇性得到改善，脫除輔基時(shí)條件溫和，可以避免異構(gòu)化及消除雜質(zhì)產(chǎn)生，且合成路線簡潔，關(guān)鍵中間體(式5化合物、式6化合物)為固體，便于產(chǎn)品純化及物料科學(xué)投放反應(yīng)，從而得到高純度產(chǎn)品。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及瑞舒伐他汀鈣及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，可用于治療高膽固醇血癥和混合性血脂異常，可降低升高的低密度膽固醇，總膽固醇，甘油三酯和脫輔基蛋白B濃度，同時(shí)升高高密度膽固醇的濃度；可用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族型高膽固醇血癥的綜合治療，被稱為超級(jí)他汀。

在治療中，瑞舒伐他汀以其鈣鹽給藥，并且是單一對(duì)映異構(gòu)體，已在美國、日本、歐洲、中國等多個(gè)國家和地區(qū)上市，化學(xué)名稱為雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(2：1)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前關(guān)于瑞舒伐他汀鈣的合成報(bào)道的路線較多，但大多為避開原研廠家技術(shù)保護(hù)而研發(fā)的一些合成路線。

例如：EP0521471A1報(bào)道了如下合成方法：

WO0049014A1公開了如下合成方法：

上述公開的合成路線多步合成中間體為油狀物，且大多合成工藝采用WITIG反應(yīng)，對(duì)Z/E選擇性控制較差。

CN201910190264公開如下合成方法：

上述線路采用將合成的側(cè)鏈由烯烴氧化為醛，產(chǎn)量不高，且使用氧化體系，容易造成產(chǎn)品純度不高。

總體而言，目前的合成路線存在的技術(shù)問題有：合成路線復(fù)雜，中間體為油狀物難以質(zhì)控純化，且E/Z選擇性還有待改善，難以獲得更高的產(chǎn)品純度。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀鈣及其中間體的制備方法。合成路線引入了一種具有Evans輔基結(jié)構(gòu)的新化合物作為關(guān)鍵中間體，使得整個(gè)合成路線涉及的中間體為固體，便于純化，而且提供的E/Z選擇性得到改善，產(chǎn)品純度高。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一方面，本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其包括將式6的化合物轉(zhuǎn)化為式8的化合物：

式8

式6

其中R為H、烷基、苯基、芐基等；進(jìn)一步地，R為H、C_1-12烷基、苯基、芐基等；進(jìn)一步地，R為H、C_1-6烷基、苯基、芐基等；進(jìn)一步地，R為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、正戊基、正己基、苯基、芐基等。R可進(jìn)一步被任意基團(tuán)取代。

進(jìn)一步地，式6的化合物在堿作用下氧化反應(yīng)，反應(yīng)完成后，經(jīng)酸調(diào)節(jié)，分離后，與鈣試劑反應(yīng)，制得式8的化合物。更進(jìn)一步地，所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為THF、二氯甲烷、水、C1-C10醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等)、二氯甲烷、乙腈和其混合物；優(yōu)選為THF/水的混合物，二者的體積比為1:1,1:2,1:3,2:1,3:1等。