[發(fā)明專利]瑞舒伐他汀鈣及其中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910997404.5
• 申請(qǐng)日: 2019-10-21
• 公開（公告）號(hào): CN110642790B
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳雨;楊桂芝;傅麗;陳麗姣;袁洪波;呂建紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東理工職業(yè)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D239/42
• 分類號(hào): C07D239/42;C07D403/06;C07D405/14
• 代理公司: 廣東品安律師事務(wù)所 44420
• 代理人: 劉井

1.一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：

1)式2化合物的制備

PMTA、Na₂CO₃和式1化合物加熱反應(yīng)得到式2化合物；

2)式3化合物的制備

式2化合物、七鉬酸胺和H₂O₂攪拌反應(yīng)得到式3化合物；

3)式4化合物的制備

式3化合物、R-惡唑烷酮、DCC和DMAP反應(yīng)得到式4化合物；其中R為H、烷基、苯基、芐基；

4)式5化合物的制備

向式4化合物和式Z-9化合物的混合溶液，滴加t-BuOK的THF/t-BuOH溶液，加完繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完成后滴加飽和氯化銨淬滅得到式5化合物；

5)式6化合物的制備

式5化合物溶解在THF后，滴加酸，攪拌完成水解得到式6化合物；

6)式7化合物的制備

式6化合物與LiOH和H₂O₂攪拌反應(yīng)完全后，經(jīng)后處理所得混合物直接用于下步反應(yīng)；

7)瑞舒伐他汀鈣的制備

向上步所得混合物中加入純化水溶解，滴加乙酸鈣溶液，滴加完畢，攪拌反應(yīng)后，離心，純化水淋洗甩干，得瑞舒伐他汀鈣濕精品；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述PMTA、Na₂CO₃和式1化合物的摩爾比為1:1～1.5:1；所述加熱反應(yīng)的溫度為90℃；所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為水、C_1-10醇、DMF、四氫呋喃、乙腈和其混合物；

步驟2)中，所述反應(yīng)在溶劑中室溫下反應(yīng)，所述溶劑為水、C_1-10醇、DMF、四氫呋喃、乙腈和其混合物；

步驟3)中，所述式3化合物、R-惡唑烷酮、DCC的摩爾比為1:1:2；所述反應(yīng)在溶劑中，室溫下反應(yīng)，所述溶劑為水、C_1-10醇、DMF、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和其混合物；

步驟4)中，所述反應(yīng)在溶劑中室溫下反應(yīng)，所述溶劑為水、C_1-10醇、 DMF、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和其混合物；

步驟5)中，所述反應(yīng)在室溫下反應(yīng)，所述酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、磺酸及其混合物；

步驟6)中，式6化合物溶解在THF/H₂O中，與LiOH和H₂O₂攪拌反應(yīng)完全后，飽和亞硫酸氫鈉淬滅雙氧水，減壓蒸餾除去THF，加入純化水，經(jīng)3％HCl調(diào)節(jié)pH＝9-10，向反應(yīng)器中加入MTBE，攪拌分液，水相再次經(jīng)MTBE洗滌一次，40±5℃減壓蒸餾至MTBE≤5000ppm，所得混合物直接用于下步反應(yīng)。

3.一種式6的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

式6

其中R為H、烷基、苯基、芐基。

4.一種式6的化合物的制備方法，其特征在于，包括將式5的化合物轉(zhuǎn)化為式6的化合物：

式5

其中R為H、烷基、苯基、芐基；

或，所述式5的化合物經(jīng)酸水解制得式6的化合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4 所述式6的化合物的制備方法，其特征在于，所述式5的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

式5

其中R為H、烷基、苯基、芐基。

6.根據(jù)權(quán)利要求4 所述式6的化合物的制備方法，其特征在于，所述式5的化合物的制備過程如下，包括將式4的化合物和式Z9的化合物反應(yīng)制備得式5的化合物：

其中R為H、烷基、苯基、芐基；

或，所述式4的化合物和式Z9的化合物在堿的作用下反應(yīng)，經(jīng)銨鹽淬滅后制得式5的化合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求6 所述式6的化合物的制備方法，其特征在于，所述式4的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

式4

其中R為H、烷基、苯基、芐基。

8.根據(jù)權(quán)利要求6 所述式6的化合物的制備方法，其特征在于，所述式4的化合物的制備過程如下，包括將式3的化合物、DCC、R-惡唑烷酮和DMAP 反應(yīng)制得式4的化合物：

其中R為H、烷基、苯基、芐基。