[發明專利]一種α,α-二氘代醇類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201910997225.1
• 申請日: 2019-10-20
• 公開（公告）號: CN112679312A
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 劉偉茜;鐘霞
• 申請（專利權）人: 天津海一科技有限公司
• 主分類號: C07C29/147
• 分類號: C07C29/147;C07C31/125;C07C33/20;C07C33/14;C07C33/26;C07C33/025;C07C41/26;C07C43/23;C07C319/20;C07C323/19;C07C213/08;C07C215/68;C07D209/12
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本發明涉及一種新的合成方法得到如通式（2）所示的α,α?二氘代醇類化合物的合成方法，合成方法的特征在于通式（1）所示的酰胺類化合物與二價鑭系過渡金屬化合物、氘供體試劑和路易斯堿在有機溶劑I中反應生成通式（2）所示的α,α?二氘代醇類化合物；與傳統方法相比，該方法具有選擇性強，產率高，氘代率高，毒副產物少，成本低廉，反應條件溫和，操作簡單，環境友好等優點。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及α,α-二氘代醇類化合物及用于合成α,α-二氘代醇類化合物的一種新型酰胺類有機物的還原氘化方法。

背景技術

氘代化合物在生物制藥，新型材料，代謝組學研究，分析化學等方面的應用越來越多（Angew. Chemie Int. Ed.2018, 57 (7), 1758–1784.）。例如，在食品安全檢測方面，氘代化合物就發揮著重要作用，通過選擇合適的氘代化合物作為內標，可以準確定量食品中營養成分和有害物質的量，為食品安全檢測標準的制定提供數據支持。此外，在藥物反應機理和毒理學研究中，也會廣泛使用氘代化合物，在研發新藥物的細胞實驗及動物實驗中，通過跟蹤研究藥物的氘標記部分的含量變化及位置變化，可以更好的研究藥物的作用機理及其代謝路徑。另外根據動力學同位素效應，C－D鍵比C－H鍵更穩定，在藥物動力學上表現為氘代藥物會比非氘代藥物更穩定，所以各大制藥公司對氘代藥物的重視程度越來越高。近年來已經有大量的氘代藥物被研發出來并且已經進入了臨床試驗階段（J. Med. Chem.2019, 62 (11), 5276–5297.）。

現有的α,α-二氘代醇類有機化合物的合成方法主要分為兩種（J. Org. Chem.2017, 82 (2), 1285–1290.），分別是：1、使用硼氘化鈉（NaBD₄）或者氘化鋰鋁（LiAlD₄）作為還原劑，將羧酸或者羧酸衍生物還原為α,α-二氘代醇類有機化合物。2、通過氫/氘交換將未被標記的醇類化合物轉化為氘代醇類化合物。現有的方法雖然可以合成α,α-二氘代醇類化合物，但是金屬氘化物媒介的還原氘化方法需要使用昂貴且易燃的金屬氘化物且適用范圍有限。而氫/氘交法常常會遇到氘代率低、區位選擇性差的問題。

發明內容

為了克服現有α,α-二氘代醇類化合物制備合成方法中存在的使用昂貴易燃金屬氘化物或者氘代率低、區位選擇性差的問題，本發明通過新型單電子轉移還原氘化方法，將符合通式（1）的酰胺類有機化合物與二價鑭系過渡金屬化合物、路易斯堿和氘供體試劑在有機溶劑中進行反應，合成了符合通式（2）的α,α-二氘代醇類化合物。合成方法簡單易行、成本低廉，合成條件溫和環保、可以被廣泛應用在于酰胺類化合物的還原氘化反應。

上述如通式（2）所示的α,α-二氘代醇類化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）所示的酰胺類化合物與二價鑭系過渡金屬化合物、氘供體試劑和路易斯堿在有機溶劑I中反應生成通式（2）所示的α,α-二氘代醇類化合物；