[發明專利]PAI-CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子的制備方法

有效

• 申請號: 201910976386.2
• 申請日: 2019-10-15
• 公開（公告）號: CN110664758B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 萬霞;蔡英華
• 申請（專利權）人: 無錫市人民醫院
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/34;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 南京禹為知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32272
• 代理人: 王江南

本發明公開了PAI?CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子的制備方法，其包括，合成DSSP?OH；合成CPT?DSSP；CPT?DSSP模型反應；合成PAI?CPT前藥；PAI?CPT前藥的自組裝；制備雙藥遞送納米粒子，其能夠在2小時內快速細胞內化，并且由于PAI支架和藥物之間存在二硫鍵連接，可以實現還原反應性藥物釋放，PAI?CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子用于聯合化療，并且表現出協同治療效果。

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物技術領域，具體涉及PAI-CPT還原響應型雙藥遞送 納米粒子的制備方法。

背景技術

雖然小分子藥物化療是癌癥治療的重要范例之一，但經常表現出差的生物 利用度和不可控的藥代動力學，導致嚴重的副作用和有限的治療功效。解決這 些問題的一個有效策略是利用納米制劑，方法是將藥物化學偶聯到納米材料 上，或者將藥物物理封裝在納米載體中。與無機材料相比，聚合物納米載體具 有良好的生物相容性和可調降解性，是一種很有前途的腫瘤化療藥物遞送系統

值得注意的是，更高的載藥量并不能保證更好的治療效果，因為納米載體 的物理和化學性質也關系到納米載體的細胞攝取和隨后的靶向藥物釋放。Yuan 等人描述了一種以共軛聚電解質(CPEs)為骨架、側鏈連接DOX的聚合物前 藥，但是繁瑣的多步驟合成和純化使它的可獲得性具有挑戰性。

發明內容

本部分的目的在于概述本發明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較 佳實施例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發明名稱中可能會做些簡化或 省略以避免使本部分、說明書摘要和發明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略 不能用于限制本發明的范圍。

作為本發明其中一個方面，本發明提供PAI-CPT還原響應型雙藥遞送納米 粒子的制備方法，其包括，

合成DSSP-OH；

合成CPT-DSSP；

CPT-DSSP模型反應；

合成PAI-CPT前藥；

PAI-CPT前藥的自組裝；

制備雙藥遞送納米粒子。

作為本發明所述的PAI-CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子的制備方法的 一種優選方案：所述合成DSSP-OH，為將2,2'-二吡啶二硫醚溶于甲醇中，加 入冰醋酸作為催化劑，緩慢加入巰基乙醇的甲醇稀釋液，并在黑暗下攪拌2～4 小時，真空干燥至黃色油狀物。

作為本發明所述的PAI-CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子的制備方法的 一種優選方案：所述2,2'-二吡啶二硫醚的加入量為每30mL甲醇加入25.5mmol 的2,2'-二吡啶二硫醚，所述冰醋酸加入量為0.5mL，所述巰基乙醇加入量為17.1 mmol；所述緩慢加入巰基乙醇的甲醇稀釋液，其中，所述巰基乙醇加入量為 17.1mmol，并稀釋于10ml甲醇中，所述緩慢加入，時間為20分鐘內；真空 干燥至黃色油狀物后，使用體積比乙酸乙酯：己烷＝3：7的洗脫液，通過硅膠 色譜法純化粗產物。

作為本發明所述的PAI-CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子的制備方法的 一種優選方案：所述合成CPT-DSSP，為將CPT、4-二甲基氨基吡啶、三光氣 懸浮在無水二氯甲烷中，在氬氣下攪拌得到混合物，將所述DSSP-OH溶液在 無水四氫呋喃中并滴加到所述混合物中，室溫下攪拌過夜，反應后干燥溶劑， 純化，得到白色粉末CPT-DSSP。

作為本發明所述的PAI-CPT還原響應型雙藥遞送納米粒子的制備方法的 一種優選方案：所述將CPT、4-二甲基氨基吡啶、三光氣懸浮在無水二氯甲烷 中，其為，每50mL無水二氯甲烷中，CPT的加入量為5.74mmol、4-二甲基 氨基吡啶的加入量為17.2mmol、三光氣的加入量為1.92mmol，所述DSSP-OH 的加入量為6.31mmol。