[發(fā)明專利]一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910974727.2
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN110563643A
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱建民;蘇文杰;王學(xué)成
• 申請（專利權(quán)）人: 常州齊暉藥業(yè)有限公司;內(nèi)蒙古齊暉化學(xué)有限公司;連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種(5?溴?3?甲基?吡啶?2?基)?甲胺的合成方法。以2?氨基?3?甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過溴代，重氮化、溴化，甲胺基化反應(yīng)得到(5?溴?3?甲基?吡啶?2?基)?甲胺。該方法設(shè)計了全新的合成路線，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物純度高，且起始原料2?氨基?3?甲基吡啶易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法。

背景技術(shù)

(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺是合成奧澤沙星(Ozenoxacin，)的重要中間體，奧澤沙星是一種具有優(yōu)良抗菌活性的喹諾酮類新型廣譜抗菌醫(yī)藥化合物，臨床上能夠有效克服抗病菌耐藥性的而創(chuàng)制的新型具有拓?fù)洚悩?gòu)特征的生物酶抑制劑，具有可靠、高效、廣譜以及低毒性等特點，主要用于治療由細(xì)菌感染引起的泌尿道、消化道以及呼吸道等系統(tǒng)性疾病。奧澤沙星化學(xué)式如下：

2015年9月28日，Maruho Co.,Ltd公司的Ozenoxacin在日本批準(zhǔn)上市，商品名為Zebiaxゼビアックスローション2％，NDA號22700AMX01000000，劑型為洗劑、沖洗劑，規(guī)格為2％/10g。

目前，(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成路線如下所示：

1)專利WO2009/16460報道了以四氫呋喃做溶劑，氫化鈉做縛酸劑，5-溴-3-甲基吡啶-2-胺與碘甲烷反應(yīng)生成(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺，反應(yīng)方程式如下：

該工藝由于是伯胺烷基化反應(yīng)，很容易生成二甲胺副反應(yīng)，導(dǎo)致純度低，且收率只有57.8％。

2)專利US6335447報道了以水做溶劑，5-溴-2氯-3-甲基吡啶與甲胺水溶液在180℃反應(yīng)生成(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺，反應(yīng)方程式如下：

該工藝反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)溫度高達(dá)180℃，且原料5-溴-2氯-3-甲基吡啶不易得到，很難工業(yè)化生產(chǎn)。

鑒于上述目前(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺合成工藝的缺點，開發(fā)一種反應(yīng)條件溫和，收率高、純度高、適于生產(chǎn)的(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺合成方法還有待于進(jìn)一步探索研究。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述路線的種種缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件較為溫和，步驟少，收率高、適于生產(chǎn)的(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺合成方法，具體技術(shù)方案如下：

一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，經(jīng)由下述化學(xué)反應(yīng)方程式進(jìn)行：

上述反應(yīng)方程式具體制備步驟如下：

(1)溴代：采用2-氨基-3-甲基吡啶為起始原料，以有機酸作為溶劑，少量碘催化下，滴加溴素進(jìn)行溴代反應(yīng)；反應(yīng)液經(jīng)過水淬滅，用液堿調(diào)節(jié)pH至9-10，保溫攪拌1小時；抽濾，水洗至中性，在45-50℃下干燥得5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶；

(2)重氮化、溴化：5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶在氫溴酸中，先滴加溴素，再滴加亞硝酸鈉水溶液后，15-25℃保溫攪拌3小時，降溫至0℃以下，用30％液堿調(diào)節(jié)pH至7-8，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，在40-45℃下干燥得2，5-二溴-3-甲基吡啶；