[發明專利]一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法

在審

• 申請號: 201910974727.2
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN110563643A
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 朱建民;蘇文杰;王學成
• 申請（專利權）人: 常州齊暉藥業有限公司;內蒙古齊暉化學有限公司;連云港市亞暉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，其特征在于：經由下述化學反應方程式制備：

上述反應方程式具體制備步驟如下：

(1)溴代：采用2-氨基-3-甲基吡啶為起始原料，以有機酸作為溶劑，少量碘催化下，滴加溴素進行溴代反應；反應液經過水淬滅，用液堿調節pH至9-10，保溫攪拌1小時；抽濾，水洗至中性，在45-50℃下干燥得5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶；

(2)重氮化、溴化：5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶在氫溴酸中，先滴加溴素，再滴加亞硝酸鈉水溶液后，15-25℃保溫攪拌3小時，降溫至0℃以下，用30％液堿調節pH至7-8，抽濾，濾餅用甲醇洗滌，在40-45℃下干燥得2，5-二溴-3-甲基吡啶；

(3)甲胺基化：以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，降溫至10℃，加入有機堿，攪拌溶解，加入N-甲基甲酰胺和2，5-二溴-3-甲基吡啶，升溫至80～100℃，保溫反應1-5小時后，降溫至20-40℃，加水并用30％鹽酸調pH至1，甲苯萃取除雜，分出下層水層，水層用30％液堿調pH至9.5-10.5，用乙酸異丙酯萃取，上層有機層用0.5-8％稀鹽酸洗滌至pH為7-8，分去下層水層，上層有機層減壓蒸餾乙酸異丙酯至干，加入正己烷降溫至0-10℃析晶得到片狀晶體，抽濾，洗滌濾餅，80℃干燥得到(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺。

2.根據權利要求1所述的一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，其特征在于：反應步驟(1)中，所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸中的至少一種，有機酸用量為2-氨基-3-甲基吡啶重量的3-6倍；所述的碘用量為2-氨基-3-甲基吡啶重量的5-10％；所述的溴素的用量為2-氨基-3-甲基吡啶摩爾比的1.02-1.2倍；所述的溴素滴加溫度控制在-5～20℃之間，滴加時間為1-3小時，溴素滴加完成后，在溫度-5～20℃下，保溫反應1-2小時；水淬滅用量為2-氨基-3-甲基吡啶重量的2-5倍，淬滅時間10分鐘-1小時；液堿滴加溫度為15-25℃。

3.根據權利要求1所述的一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，其特征在于：反應步驟(2)中，所述的氫溴酸用量為5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶重量的3-8倍；所述的溴素與5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶的摩爾比為1.1-1.5：1，溴素控制滴加溫度-15～0℃，滴加時間0.5-2小時；所述的亞硝酸鈉水溶液濃度為35.0-45.0％，亞硝酸鈉與5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶的摩爾比為1.5-3.0：1，亞硝酸鈉水溶液控制滴加溫度-15～0℃，滴加時間1-2小時；洗滌甲醇用量為5-溴-2-氨基-3-甲基吡啶重量的0.2-2倍，洗滌次數為1-2次。

4.根據權利要求1所述的一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，其特征在于：反應步驟(3)中，所述的DMF用量為2，5-二溴-3-甲基吡啶重量的2-5倍；所述的有機堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰、叔丁基鋰中的至少一種，有機堿與2，5-二溴-3-甲基吡啶的摩爾比為1.05～1.5：1；所述的N-甲基甲酰胺與2，5-二溴-3-甲基吡啶的摩爾比為1.05～1.5：1；加水量為2，5-二溴-3-甲基吡啶重量的3-6倍；所述的甲苯用量為2，5-二溴-3-甲基吡啶重量的2-4倍；所述的乙酸異丙酯用量為2，5-二溴-3-甲基吡啶重量的4-8倍；減壓蒸餾乙酸異丙酯溫度45-60℃，真空度-0.1～-0.06MPa；所述的析晶用正己烷用量為2，5-二溴-3-甲基吡啶重量的2-4倍，洗滌用正己烷用量為2，5-二溴-3-甲基吡啶重量的0.3-1倍。

5.根據權利要求1所述的一種(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法，其特征在于：反應步驟(3)中，所述的有機堿與2，5-二溴-3-甲基吡啶的摩爾比優選為1.1～1.3：1；所述的N-甲基甲酰胺與2，5-二溴-3-甲基吡啶的摩爾比優選為1.1～1.3：1；反應步驟(3)的反應溫度優選為80～90℃，反應時間優選為3-4小時。