[發(fā)明專利]不對稱烯丙基胺化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910971679.1
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN110590781B
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發(fā)明（設計）人: 郭海明;張齊英;康博;王東超;謝明勝;渠桂榮
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D473/30
• 分類號: C07D473/30;C07D473/40;C07D473/00;C07D473/34;C07D473/08
• 代理公司: 成都其高專利代理事務所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發(fā)明公開了不對稱烯丙基胺化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中不對稱合成領域。以嘌呤1和脂環(huán)族MBH碳酸酯2為原料，在鈀催化劑和手性二茂鐵衍生氮膦配體存在下，加入碳酸鉀和1?萘酚反應，得到具有手性中心的五元碳環(huán)嘌呤核苷3。本發(fā)明方法得到系列五元碳環(huán)部分含有C＝C雙鍵的手性嘌呤核苷類化合物，反應收率良好，非對映選擇性達到95/5，對映選擇性最高可達99.6％。

技術領域

本發(fā)明具體涉及不對稱烯丙基胺化合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。

背景技術

手性碳環(huán)核苷類藥物在抗病毒的治療中發(fā)揮了重要作用。自從發(fā)現(xiàn)天然碳環(huán)核苷neplanocin A具有抗菌和抗腫瘤活性以來，其類似物的合成便成為了研究熱點。例如，卡巴韋(carbovir)、阿巴卡韋(abacavir)和恩替卡韋(entecavir)等比較典型碳環(huán)核苷藥物。此外，碳環(huán)膦酰核苷也具有顯著的抗HIV活性。

對于合成這些碳環(huán)核苷，傳統(tǒng)策略一般都是在手性碳環(huán)上引入一個氨基，從氨基出發(fā)構筑嘌呤或嘧啶堿基，從而合成手性碳環(huán)核苷類化合物；或是以一個具有立體構型的并含有不同官能團的手性碳環(huán)出發(fā)，然后與嘌呤或者嘧啶的堿基通過化學的方法連接起來，從而形成手性的碳環(huán)核苷。近年來，還開發(fā)了一些不對稱催化反應，例如不對稱環(huán)加成。然而，這些方法仍存在一些缺點，例如催化劑較昂貴，產(chǎn)物的對映選擇性和非對映選擇性較差等。

因此，開發(fā)一種新型高效的不對稱合成方法構筑結構多樣化手性碳環(huán)核苷非常必要。

發(fā)明內容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明采用嘌呤1和脂環(huán)族MBH碳酸酯2為原料，在鈀催化劑和手性配體的作用下合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷。該方法為合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷類化合物提供了一種簡便、廉價、高效的途徑。

本發(fā)明描述的不對稱烯丙基胺化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，反應方程式如下：

其中，R¹、R²、R³和R⁴為各自獨立地選自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基或取代苯基、鹵素、烷巰基、胺基；

不對稱烯丙基胺化反應合成手性五元碳環(huán)嘌呤核苷的方法，包括以下步驟：以嘌呤1和脂環(huán)族MBH碳酸酯2為原料，在鈀催化劑和手性氮膦配體存在下，反應得到具有帶有手性中心的五元碳環(huán)嘌呤核苷3。

進一步地，在上述技術方案中，R¹選自：甲基、乙基、苯基、叔丁氧基；R²選自：氫、鹵素、烷基、烷氧基、丙硫基、芐基或胺基；R³選自：氫、鹵素或胺基、R⁴選自：甲基、乙基、芐基。

進一步地，在上述技術方案中，所述手性氮膦配體優(yōu)選自二茂鐵衍生骨架，結構如下：

在上述三種具體結構中，為了獲得最佳的對映選擇性，經(jīng)過優(yōu)化后，其中以L6為最優(yōu)選配體。

進一步地，在上述技術方案中，反應溶劑選自甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃。

進一步地，在上述技術方案中，所述鈀催化劑選自：Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂。不同的鈀催化劑在反應收率，對映選擇性和非對應選擇性上也存在一定的差異。

進一步地，在上述技術方案中，所述嘌呤1、脂環(huán)族MBH碳酸酯2、碳酸鉀、鈀催化劑和手性氮膦配體摩爾比為1:1-3:1-3:0.025-0.05:0.05-0.1。